Uszkodzenie nabłonka pęcherzykowego w zwłóknieniu płuc

Uszkodzenie nabłonka pęcherzykowego stanowi punkt wyjścia w patogenezie zwłóknienia płuc i jest obecnie uznawane za kluczowy mechanizm inicjujący chorobę. Współczesne hipotezy dotyczące patogenezy idiopatycznego zwłóknienia płuc zakładają, że narażenie na czynnik wywołujący (np. dym, zanieczyszczenia środowiskowe, kurz, infekcje wirusowe, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, przewlekła aspiracja) u podatnego gospodarza może prowadzić do początkowego uszkodzenia nabłonka pęcherzykowego¹.

Mechanizmy uszkodzenia pneumocytów

Powtarzające się narażenie nabłonka pęcherzykowego na mikrouszkodzenia, takie jak infekcje, dym papierosowy, wdychane toksyny środowiskowe czy refluks żołądkowo-przełykowy, prowadzi do uszkodzenia pneumocytów typu I. Te komórki stanowią większość powierzchni pęcherzykowej i są pierwszą linią obrony przed szkodliwymi czynnikami².

Gdy dochodzi do uszkodzenia pneumocytów typu I, pneumocyty typu II powinny podjąć hyperplastyczną proliferację i uwolnić czynniki wzrostu, cytokiny oraz inne substancje, które następnie promują aktywację miofibroblastów wydzielających kolagen i macierz pozakomórkową. Jednak w przypadku zwłóknienia płuc zdolność pneumocytów typu II do przywrócenia normalności jest poważnie upośledzona – jest to kluczowy moment w patogenezie choroby³.

Zmiana homeostazy wewnątrzkomórkowej komórek nabłonka pęcherzykowego, składających się głównie z pneumocytów typu I, pneumocytów typu II oraz nieprawidłowych komórek bazaloidalnych, prowadzi do aberrantnej naprawy nabłonka, aktywacji miofibroblastów i zwiększonej depozycji macierzy pozakomórkowej, co skutkuje powstaniem zwłóknienia płuc⁴.

Stres retikulum endoplazmatycznego

Retikulum endoplazmatyczne (ER) jest przedziałem komórkowym, gdzie wydzielane i błonowe białka są wytwarzane, fałdowane i dojrzewają do pakowania i transportu przez kompleks Golgiego. Badania wykazały, że markery aktywacji odpowiedzi na białka nieustrukturyzowane (UPR) są podwyższone w pneumocytach typu II u pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc⁵.

Stres retikulum endoplazmatycznego może przyczynić się do rozwoju zwłóknienia płuc poprzez wzmacnianie wydzielania TGF-β. Pneumocyty typu II mogą produkować TGF-β w następstwie skurczu cytoszkieletu wywołanego przez aktynę/miozyny indukowanego przez UPR, poprzez aktywację integryny αvβ6².

Przejście nabłonkowo-mezenchymalne

Przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) to proces, w którym komórki nabłonkowe nabywają molekularne i fizjologiczne cechy komórkowe powszechnie związane z komórkami mezenchymalnymi po aktywacji przez specyficzne czynniki wzrostu, z których TGF-β jest prototypem. EMT to molekularne przeprogramowanie pneumocytów typu II, indukowane przez UPR i wzmacniane przez mediatory i szlaki profibrotyczne⁶.

Dowody na to, że komórki pęcherzykowe wykazują EMT u pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc, opierają się na badaniach immunohistochemicznych kolokalizujących białka związane z komórkami nabłonkowymi i mezenchymalnymi w płucach z tym schorzeniem⁷. Proces ten może być jednym z kilku możliwych źródeł komórek mezenchymalnych produkujących macierz pozakomórkową, które obejmują akumulację miejscowych fibroblastów płucnych, naprowadzanie i fibroblastyczne różnicowanie komórek wywodzących się ze szpiku kostnego lub przejście nabłonkowo-mezenchymalne⁸.

Aktywacja integryny αvβ6

Integryna αvβ6, która jest wyrażana głównie w komórkach nabłonkowych, jest jedną z integryn αv, która ma zdolność aktywacji latentnego TGF-β poprzez wiązanie się z sekwencją tripeptydową RGD na białku związanym z latencją TGF-β (LAP). Czy aktywacja TGF-β mediowana przez αvβ6 przyczynia się do idiopatycznego zwłóknienia płuc, nie zostało jeszcze udowodnione, ale możliwe procesy profibrotyczne związane z aktywacją TGF-β obejmują hamowanie proliferacji komórek nabłonka pęcherzykowego, różnicowanie fibroblastów w miofibroblasty i aktywację programowania promującego przejście mezenchymalne komórek nabłonkowych⁷.

Odkrycie, że integryny wyrażane na fibroblastach wykazały zdolność aktywacji latentnego TGF-β i promowania zwłóknienia, sugeruje, że te szlaki mogą być krytyczne w patogenezie zwłóknienia płuc⁹.

Uwalnianie mediatorów profibrotycznych

Aktywowane komórki nabłonka pęcherzykowego uwalniają potężne cytokiny i czynniki wzrostu fibrogenne. Należą do nich czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α), transformujący czynnik wzrostu-β (TGF-β), płytkopochodny czynnik wzrostu, insulinopodobny czynnik wzrostu-1 i endotelina-1 (ET-1)¹⁰.

Inną cytokiną, którą pneumocyty typu II produkują w zwiększonych ilościach, jest PDGF, który może przyczynić się do zwłóknienia płuc poprzez promowanie proliferacji fibroblastów. Mediatory uwalniane w odpowiedzi na uszkodzenie nabłonka pęcherzykowego i/lub naczyniowego śródbłonka obejmują chemokiny, endotelinę 1, trombinę i liczne czynniki wzrostu¹¹.

Zaburzenia funkcji bariery nabłonkowej

Uszkodzenie struktury pęcherzykowej i utrata komórek nabłonka pęcherzykowego, wraz z przerwaniem błony podstawnej, obejmuje naczynia pęcherzykowe i prowadzi do zwiększonej przepuszczalności naczyniowej⁶. Uszkodzenie komórek śródbłonka i nabłonkowych może zakłócić integralność śródbłonka i nabłonka, prowadząc do obrzęku, rekrutacji leukocytów i angiogenezy¹².

Uszkodzone komórki śródbłonka i nabłonkowe muszą zostać zastąpione w celu utrzymania funkcji bariery i integralności oraz zapobieżenia utracie krwi. Ostre uszkodzenie komórek śródbłonka prowadzi do uwolnienia mediatorów zapalnych i inicjacji kaskady koagulacji przeciwfibrinolitycznej, tymczasowo zatykając uszkodzone naczynie skrzepliną bogatą w płytki krwi i fibrynę¹³.

Czynniki genetyczne predysponujące

Mutacje w surfaktancie to jedyne mutacje genetyczne z określonymi szlakami molekularnymi, które mogą wyjaśnić ich wkład w zwłóknienie płuc. Mutacje surfaktantowe podkreśliły znaczenie pneumocytów typu II, podczas gdy skrócone telomery u niektórych pacjentów sugerują, że przyspieszone starzenie może odgrywać rolę w patogenezie zwłóknienia płuc, prawdopodobnie wpływając na potencjał odnowy/różnicowania komórek nabłonkowych¹⁴.

Odkrycie, że powszechny wariant mucyny 5B predysponuje osoby zarówno do rodzinnego, jak i sporadycznego idiopatycznego zwłóknienia płuc, sugeruje dotąd niedostatecznie zbadaną rolę komórek oskrzelików i mucyn. Chociaż patogenetyczny związek między mucynami a zwłóknieniem płuc nie jest znany, możliwe jest, że nadekspresja MUC5B zakłóca fizjologiczną obronę śluzówkową gospodarza, ze zmniejszonym klirensem mikroorganizmów lub nieorganicznych szkodliwych czynników lub indukcją stresu retikulum endoplazmatycznego¹⁵.

Wariant rs35705950 w regionie promotorowym genu mucyny 5B (MUC5B) został po raz pierwszy zidentyfikowany w badaniu sprzężeń całego genomu z 2011 roku i jest związany z około 7-krotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju idiopatycznego zwłóknienia płuc. Ponieważ polimorfizm rs35705950 prowadzi do zwiększenia akumulacji MUC5B i prawdopodobnie zastoju śluzowo-rzęskowego, może to skutkować przewlekłym narażeniem dalszych dróg oddechowych na wdychane cząstki i patogeny¹⁶.

Znaczenie dla terapii

Przyszłe strategie terapeutyczne powinny skupiać się na komórkach nabłonka pęcherzykowego, mając na celu wzmocnienie re-epitelializacji oraz na ogniskach fibroblastycznych/miofibroblastycznych, które odgrywają istotną rolę w rozwoju idiopatycznego zwłóknienia płuc. Prekursory komórek macierzystych komórek nabłonka pęcherzykowego oraz terapie genetyczne i epigenetyczne to atrakcyjne przyszłe podejścia dla tego i innych fibrotycznych chorób płuc¹⁷.

Zrozumienie mechanizmów uszkodzenia nabłonka pęcherzykowego otwiera nowe możliwości terapeutyczne. Kluczową kwestią do rozwiązania w celu zrozumienia patobiologii idiopatycznego zwłóknienia płuc jest wyjaśnienie, dlaczego choroba ma nieubłaganie postępujący przebieg kliniczny. Trwałe wpływy zmian epigenetycznych na ekspresję genów mogą częściowo wyjaśnić nieubłagany postęp choroby¹⁴.