Czynniki epigenetyczne w patogenezie zespołu Turnera

Współczesne badania nad patogenezą zespołu Turnera ujawniły, że mechanizmy epigenetyczne odgrywają znacznie większą rolę niż początkowo sądzono¹². Fenotyp zespołu Turnera nie może być w pełni wyjaśniony jedynie przez nierównowagę genomową wynikającą z delecji genów, ale może również wynikać z addytywnych wpływów na powiązane geny w ramach danej sieci genowej, z zaburzoną regulacją ekspresji genów wywołaną przez nieobecność drugiego chromosomu płciowego¹.

Globalne zmiany w metylacji DNA

Jednym z najważniejszych odkryć w badaniach nad epigenetyką zespołu Turnera jest wykrycie rozległej hipometylacji w całym genomie pacjentek z kariotypem 45,X w porównaniu do kobiet z prawidłowym kariotypem 46,XX³⁴. Te różnice epigenetyczne, które wpływają na ekspresję genów bez zmiany sekwencji zasad, istnieją między osobami z kariotypem 45,X a 46,XX, z rozległą hipometylacją w całym genomie 45,X w porównaniu do osób z kariotypem 46,XX, oprócz różnic w hipermetylacji³.

Hipometylacja genomu może prowadzić do reaktywacji kryptycznych miejsc startu transkrypcji i powodować zmiany w ekspresji izoform transkryptów⁴. Ten mechanizm może wyjaśniać, dlaczego niektóre objawy zespołu Turnera nie korelują bezpośrednio z haploinsuficjencją konkretnych genów na chromosomie X, ale wynikają z szerszych zaburzeń regulacji genowej w całym genomie.

Rola długich niekodujących RNA

Analiza transkryptomu na poziomie genomu pozwoliła na zbadanie krajobrazu ekspresji długich niekodujących RNA (lncRNA) i ich związku z monosomią X⁵. Szczególnie interesujący jest długi niekodujący RNA XIST (X-inactive specific transcript), który jest znany z roli w inaktywacji chromosomu X i jest transkrybowany wyłącznie z nieaktywnego chromosomu X⁵.

Zgodnie z oczekiwaniami, w komórkach 46,XX XIST był ekspresjonowany, podczas gdy w komórkach 45,X nie obserwowano jego ekspresji⁵. Ta obserwacja potwierdza fundamentalną różnicę w mechanizmach inaktywacji chromosomu X między normalnymi kobietami a pacjentkami z zespołem Turnera. Brak ekspresji XIST może mieć daleko idące konsekwencje dla regulacji ekspresji genów nie tylko na chromosomie X, ale także w całym genomie.

Badania nad różnicowo ekspresjonowanymi genami w zespole Turnera ujawniły podzbiór genów, w tym długie niekodujące RNA, które są różnicowo ekspresjonowane i związane z aneuploidią 45,X⁶. Te różnicowo ekspresjonowane geny są związane z różnymi procesami biologicznymi zaburzonymi w zespole Turnera i potencjalnie dostarczają wyjaśnienia dla części złożoności fenotypowej związanej z zespołem Turnera⁶.

Wpływ na metabolizm kości

Analiza funkcjonalna zidentyfikowała podzbiór różnicowo ekspresjonowanych genów, które są związane bezpośrednio lub pośrednio z metabolizmem kości⁵. To potencjalnie sugeruje biologicznie prawdopodobne wyjaśnienie dla wysokiej częstości osteoporozy, która była jedną z charakterystycznych obserwacji klinicznych w zespole Turnera⁵. Te odkrycia wskazują, że problemy z kośćmi w zespole Turnera mogą wynikać nie tylko z haploinsuficjencji genu SHOX, ale także z szerszych zaburzeń epigenetycznych wpływających na geny zaangażowane w metabolizm kostny.

Epigenetyczne modyfikacje i wynikające z nich zaburzenia ekspresji genów mogą przyczyniać się do różnorodnej patogenezy obserwowanej w zespole Turnera³. Podstawowe mechanizmy patogenezy w różnych prezentacjach fenotypowych zespołu Turnera ewoluują wraz z lepszym zrozumieniem znaczących różnic w ekspresji RNA, metylacji DNA autosomalnego i metylacji chromosomu X u pacjentek z zespołem Turnera³.

Zaburzenia metabolizmu węglowodanów

Analiza wzbogacenia funkcjonalnego ujawniła również podzbiór genów ściśle związanych z regulacją procesu metabolizmu węglowodanów⁵. Jest to dobrze udokumentowany fakt, że osoby z zespołem Turnera są bardziej podatne na cukrzycę typu II niż normalne kobiety⁵. Te obserwacje wskazują, że mechanizmy epigenetyczne mogą wyjaśniać zwiększone ryzyko zaburzeń metabolicznych u pacjentek z zespołem Turnera, wykraczając poza bezpośrednie skutki haploinsuficjencji genów na chromosomie X.

Modyfikacje epigenetyczne mogą modulować ekspresję genów, a epigenetyka może odgrywać kluczową rolę w zaburzonym wzroście i w rozwoju nieprawidłowości metabolizmu lipidów i glukozy związanych z zespołem Turnera⁷. Te mechanizmy mogą tłumaczyć, dlaczego pacjentki z zespołem Turnera mają zwiększone ryzyko zespołu metabolicznego, cukrzycy typu II i chorób sercowo-naczyniowych.

Komplementarność analiz epigenetycznych

Interesującym odkryciem wszystkich badań epigenetycznych jest to, że analizy oparte na metylacji i analizy oparte na ekspresji genów są komplementarne, a nie nakładające się, i korelują z obrazem klinicznym prezentowanym przez pacjentki z zespołem Turnera⁷. To sugeruje, że różne mechanizmy epigenetyczne mogą być odpowiedzialne za różne aspekty fenotypu zespołu Turnera, co podkreśla złożoność tej choroby.

Chociaż haploinsuficjencja genów na chromosomie X była przedmiotem ostatnich badań, podstawowe mechanizmy epigenetyczne były słabo badane w zespole Turnera⁷. Niemniej jednak stało się jasne, że procesy epigenetyczne są zaburzone w zespole Turnera, więc poprzez modulację ekspresji genów, epigenetyka może odgrywać kluczową rolę w zaburzonym wzroście i w rozwoju nieprawidłowości metabolizmu lipidów i glukozy związanych z zespołem Turnera⁷.

Hipoteza efektu dawki genowej

Hipoteza efektu dawki genowej jest głównie wspierana przez rzadkie przypadki częściowej delecji Xp, łączące fenotypy zespołu Turnera z niewielką liczbą loci w określonych segmentach chromosomu Xp⁸. Jednak fenotyp zespołu Turnera może nie wynikać jedynie z nierównowagi genomowej z usuniętych genów związanych z drugim chromosomem płciowym, ale może również wynikać z addytywnych wpływów na powiązane geny w ramach danej sieci genowej z zaburzoną regulacją ekspresji genów wywołaną przez czynniki epigenetyczne⁸.

Zrozumienie roli genetyki w ustalaniu wzorców epigenetycznych stało się wysokim priorytetem w erze postgenomowej⁸. To podkreśla znaczenie badań nad interakcjami między czynnikami genetycznymi a epigenetycznymi w rozwoju zespołu Turnera.

Zaburzenia inaktywacji chromosomu X

Proces inaktywacji chromosomu X jest osiągany przez gen kodujący RNA XIST ekspresjonowany na nieaktywnym chromosomie X, który następnie pokrywa nieaktywny chromosom X, czyniąc go nieaktywnym⁹. Jednak 20-30% genów sprzężonych z chromosomem X ucieka przed inaktywacją chromosomu X i jest ekspresjonowanych na nieaktywnym chromosomie X⁹.

U pacjentek z zespołem Turnera ten mechanizm kompensacyjny jest zaburzony, co prowadzi do złożonych zmian w ekspresji genów. Nieobecność drugiego chromosomu płciowego w zespole Turnera skłoniła autorów do spekulacji, że mogą istnieć geny obecne na chromosomie X, które są ekspresjonowane różnie w zależności od tego, czy są odziedziczone od matki czy od ojca⁴.

Perspektywy terapeutyczne

Wyjaśnienie możliwych ścieżek przyczynowych związanych z mechanizmami epigenetycznymi może mieć przyszłe implikacje w zwiększeniu długości życia pacjentek z zespołem Turnera i może dostarczyć informacyjnych celów dla wczesnej interwencji farmaceutycznej¹. Zidentyfikowanie konkretnych zmian epigenetycznych odpowiedzialnych za różne aspekty fenotypu zespołu Turnera może prowadzić do opracowania celowanych terapii epigenetycznych.

Fenotyp zespołu Turnera może zatem prawdopodobnie wynikać z nieprawidłowego połączenia różnych czynników genetycznych i epigenetycznych, których pierwotnym źródłem jest monosomia drugiego chromosomu płciowego¹⁰. Rosnące dowody sugerują, że cechy zespołu Turnera mogą być spowodowane zaburzoną regulacją i złożonymi wzajemnymi powiązaniami wielu genów zarówno na chromosomach płciowych, jak i poza nimi¹⁰.

Przyszłe kierunki badań

Nasze obserwacje pokazują, że monosomia X wpływa na profil transkryptomowy komórek, a różnicowa regulacja genów w zespole Turnera może być kluczową cechą w ustalaniu relacji genotyp-fenotyp¹¹. Wiele charakterystycznych fenotypów obserwowanych w stanie monosomii X może być również hipotetycznie skorelowanych z funkcjami różnicowo ekspresjonowanych zestawów genów¹¹.

Zaburzenia ekspresji genów związane z haploinsuficjencją i efektem dawki sugerują zaangażowanie krytycznych molekularnych ścieżek genetycznych rządzących tworzeniem kości, metabolizmem glukozy i funkcjonowaniem gonad¹¹. Te odkrycia otwierają nowe możliwości dla zrozumienia patogenezy zespołu Turnera i opracowania bardziej precyzyjnych strategii terapeutycznych.