Mechanizmy immunologiczne w patogenezie zespołu nerczycowego u dzieci

Mechanizmy immunologiczne odgrywają fundamentalną rolę w patogenezie zespołu nerczycowego u dzieci. Skuteczność kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych w leczeniu tej choroby stanowi silny dowód na zaangażowanie układu immunologicznego w proces chorobowy¹.

Teoria limfocytów T w patogenezie

Zaangażowanie limfocytów T w zespół nerczycowy zostało po raz pierwszy opisane w latach 70. XX wieku. Główne podstawy tej teorii obejmują: brak rutynowego odkładania się immunoglobulin lub dopełniacza w kłębuszkach, co sugeruje udział czynników humoralnych; skuteczność leków immunosupresyjnych, które hamują funkcję limfocytów T (kortykosteroidy, cyklosporyna i cyklofosfamid); oraz fakt, że niektóre przypadki osiągają remisję po infekcji odrą, która upośledza funkcję limfocytów T¹.

Zgodnie z teorią limfocytów T, aktywacja komórek CD4+ T pomocniczych i zmniejszenie aktywności komórek CD8+ cytotoksycznych tworzy dysbalans prowadzący do zwiększenia odpowiedzi Th2, co odgrywa rolę w patogenezie zespołu nerczycowego. Tradycyjnie podtyp Th2 był wskazywany jako główny gracz w patogenezie zespołu nerczycowego samoistnego, ponieważ choroba o minimalnych zmianach jest często związana z atopią i alergią, które z kolei są spowodowane przez odpowiedzi immunologiczne Th2².

Rola regulatorowych limfocytów T

Zespół IPEX (Immune dysregulation Polyendocrinopathy, Enteropathy, and X-linked) z towarzyszącym zespołem nerczycowym dostarcza silnych dowodów na kluczową rolę regulatorowych limfocytów T (Treg) w zespole nerczycowym samoistnym. Zespół IPEX jest rzadkim zaburzeniem układu regulacji immunologicznej spowodowanym mutacjami FOXP3, który jest czynnikiem transkrypcyjnym odpowiedzialnym za powstawanie i dojrzewanie komórek Treg³.

Liczba komórek Treg w stanach fizjologicznych jest niska, ale mogą być szybko generowane z niedojrzałych limfocytów CD4+, które rozmnażają się w odpowiedzi na stymulację. Co ciekawe, Shimada i współpracownicy wykazali, że komórki Treg mają potencjał do wyłączenia ekspresji CD80 na podocytach po jej indukcji. Ponadto, dysregulacja komórek Treg może wzmocnić wybuch oksydacyjny wywołany przez neutrofile po infekcji, potencjalnie prowadząc do nawrotu zespołu nerczycowego samoistnego³.

Znaczenie limfocytów B w patogenezie

Chociaż zespół nerczycowy samoistny był tradycyjnie uważany za chorobę wywołaną przez limfocyty T, ostatnio punkt widzenia przesunął się w kierunku potencjalnej roli limfocytów B w patogenezie. Równoległe występowanie deplecji limfocytów B i zmniejszenie aktywności choroby w zespole nerczycowym silnie sugeruje bezpośrednie zaangażowanie patologii limfocytów B⁴.

Na podstawie wysoce skutecznych efektów terapeutycznych rytuksymabu – monoklonalnego przeciwciała deplecjonującego limfocyty B, hipoteza o związku limfocytów B z chorobą została zaproponowana w latach 2010. Ponadto, podtyp limfocytów najbardziej związany z nawrotem po podaniu rytuksymabu to przełączone komórki pamięci B. Dodatkowo, mykofenolan mofetylu, przydatny w zapobieganiu nawrotom steroidowrażliwego zespołu nerczycowego, dominująco hamuje przełączone komórki pamięci B, co sugeruje, że limfocyty B są również zaangażowane w jego patogenezę⁴.

Cytokiny i mediatory zapalne

Różne cytokiny i mediatory zapalne odgrywają istotną rolę w patogenezie zespołu nerczycowego. Interleukina-13 (IL-13) została zidentyfikowana jako szczególnie ważna w tym procesie. Najnowsze badania wykazały, że zwiększona ekspresja IL-13 może prowadzić do uszkodzenia podocytów i może indukować fenotyp podobny do nefropatii o minimalnych zmianach. Wzrost produkcji IL-13 przez limfocyty CD3+, CD4+ i CD8+ wykazano jako mediator steroidowrażliwego zespołu nerczycowego⁵.

Inne cytokiny, takie jak IL-8 i TGF-β1, również mogą być zaangażowane w patogenezę zespołu nerczycowego samoistnego. IL-8 może być związana z lokalnymi zmianami w przepuszczalności kłębuszków, podczas gdy TGF-β1 może być związana z gorszą odpowiedzią na kortykosteroidy⁶.

Teoria „dwóch uderzeń” i CD80

Shimada i współpracownicy zaproponowali teorię „dwóch uderzeń”, która obejmuje indukcję CD80 (B7-1) i dysfunkcję regulatorowych limfocytów T, z lub bez zaburzonej funkcji autoregulacyjnej podocytów. Pierwsze uderzenie to indukcja CD80 na podocycie, powodująca zmianę kształtu z zakłóceniem aktyny, co wywołuje zwiększoną przepuszczalność kłębuszków i białkomocz⁷.

CD80 może przyczyniać się do patogenezy białkomoczu poprzez zakłócenie struktury przepony szczelinowej. Ekspresja CD80 może wynikać z bezpośredniego związania podocytu przez aktywowane cytokiny limfocytów T, takie jak IL-13, lub przez aktywację receptorów Toll-podobnych (TLR) podocytów przez produkty drobnoustrojów lub alergeny⁸.

Autoimmunologiczne aspekty choroby

Ostatnio hipoteza autoprzeciwciał zyskała na uwadze w patogenezie steroidowrażliwego zespołu nerczycowego. Ponieważ NPHS1 kodujący nefrynę jest genem podatności, przeciwciała przeciwko nefrynie mogą być zaangażowane u niektórych pacjentów ze steroidowrażliwym zespołem nerczycowym. Watts i współpracownicy niedawno donoszą, że krążące autoprzeciwciała przeciwko nefrynie zostały wykryte u około 30% pacjentów z chorobą o minimalnych zmianach⁹.

Podocyty wyrażają antygen zgodności tkankowej (HLA) klasy II i funkcjonują jako komórki immunologiczne. Aberracyjna ekspresja HLA klasy II powoduje choroby autoimmunologiczne w komórkach prezentujących antygen i różnych narządach. Te fakty sugerują, że podocyty mogą działać jako komórki immunologiczne w patogenezie zespołu nerczycowego⁴.

Związek z infekcjami i alergiami

Rola infekcji jako czynnika wyzwalającego początek lub nawrót steroidowrażliwego zespołu nerczycowego została zasugerowana. Wiele badań zbadało związek między steroidowrażliwym zespołem nerczycowym a chorobami alergicznymi, takimi jak astma, atopowe zapalenie skóry lub katar sienny. Przeważający pogląd jest taki, że wspólna patogeneza istnieje między chorobą alergiczną a zespołem nerczycowym, a nie że zespół nerczycowy jest spowodowany wyłącznie przez choroby alergiczne¹⁰.

Badania wykazały, że patogeneza zespołu nerczycowego może być związana z aktywacją Th2. Ponadto, pacjenci z zespołem nerczycowym powszechnie wykazują zmniejszenie regulacji komórek Th1 i zwiększenie regulacji komórek Th2, powodując dysbalans Th1/Th2, i może to być jednym z ważnych mechanizmów występowania i rozwoju zespołu nerczycowego¹¹.