Farmakoterapia w prewencji powikłań zespołu Marfana

Farmakoterapia profilaktyczna stanowi fundament współczesnego postępowania w zespole Marfana, mając na celu spowolnienie lub zatrzymanie progresji zmian w aorcie oraz zmniejszenie ryzyka groźnych dla życia powikłań sercowo-naczyniowych¹. Współczesne leczenie opiera się głównie na dwóch grupach leków: beta-blokerach oraz blokerach receptorów angiotensyny II, które działają poprzez różne mechanizmy molekularne².

Beta-blokery jako złoty standard terapii

Beta-blokery stanowią obecnie złoty standard w farmakologicznym leczeniu układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z zespołem Marfana¹³. Mechanizm działania tych leków polega na zmniejszeniu siły wyrzutowej lewej komory serca, co prowadzi do obniżenia zarówno ciśnienia tętniczego, jak i ciśnienia tętna¹. Wszystkie te zmiany mogą zmniejszyć naprężenie ściany aorty i spowolnić jej poszerzanie¹.

Profilaktyczne zastosowanie beta-blokerów zostało ustalone na podstawie założenia, że zmniejszenie ciśnienia aortowego i częstości akcji serca będzie pomocne². Badania sugerują, że wprowadzenie terapii beta-blokerami w młodym wieku pod nadzorem pediatry lub kardiologa zmniejsza ryzyko pęknięcia aorty i spowalnia poszerzanie korzenia aorty⁴.

Beta-blokery są szczególnie skuteczne u pacjentów z mniej zaawansowanym poszerzeniem aorty, o średnicy poniżej 4,0 cm⁵. Większość kolejnych badań potwierdziła niższą szybkość poszerzania aorty, ale tylko sugerowała zmniejszenie śmiertelności¹. Co więcej, nie zaobserwowano korzyści u pacjentów z znacznym poszerzeniem aorty¹.

Najczęściej stosowane beta-blokery

Do najczęściej stosowanych beta-blokerów w zespole Marfana należą atenolol, propranolol, metoprolol i nadolol⁶⁷. Wszyscy pacjenci powinni rutynowo otrzymywać beta-blokery w celu zapobiegania powikłaniom sercowo-naczyniowym⁷. Leki te obniżają kurczliwość mięśnia sercowego i ciśnienie tętna oraz zmniejszają progresję poszerzenia korzenia aorty i ryzyko rozwarstwienia⁷.

Główne działania niepożądane beta-blokerów obejmują skurcz oskrzeli, niedociśnienie i bradykardię, dlatego parametry te powinny być monitorowane⁵. Wielu pacjentów nie może tolerować beta-blokerów z powodu astmy lub z powodu nietolerancji leku lub działań niepożądanych¹. W takich przypadkach można rozważyć alternatywne leczenie.

Blokery receptorów angiotensyny II

Blokery receptorów angiotensyny II (ARB) stanowią obiecującą alternatywę lub uzupełnienie terapii beta-blokerami w zespole Marfana. Molekularne uzasadnienie farmakologiczne dla stosowania blokerów receptorów AT1, często skracanych jako ARB, w zespole Marfana wynikało z obserwacji, że oprócz swojej funkcji strukturalnej, fibrylina-1 oddziałuje z rodziną transformujących czynników wzrostu beta (TGF-β) i je reguluje².

TGF-beta jest produkowany, gdy angiotensyna II (AngII) łączy się z receptorem angiotensyny II typu 1 (AT1R)⁵. Rozpoznanie znaczenia TGF-β doprowadziło do oceny blokerów receptorów angiotensyny II typu I (AT1R) z bardzo obiecującymi wynikami². Zastosowanie antagonistów AT1R (losartan) przyniosło podobne efekty⁵.

Losartan w terapii zespołu Marfana

Losartan, będący przedstawicielem grupy ARB, wykazał szczególną skuteczność w zapobieganiu powikłaniom aortalnym w zespole Marfana. Badania na modelu mysim po raz pierwszy udokumentowały zapobieganie i odwrócenie strukturalnych zmian związanych z zespołem Marfana w aorcie za pomocą środków farmakologicznych¹. Badanie to wykazało, że wyniki te były spowodowane hamującym wpływem losartanu na TGF-β¹.

Zgodnie z prospektywnym, randomizowanym badaniem kontrolowanym opublikowanym w Holandii, stosowanie losartanu zmniejszyło tempo poszerzania korzenia aorty u dorosłych pacjentów z zespołem Marfana⁵. Badanie COMPARE, które było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym oceniającym skuteczność losartanu, wykazało znaczny spadek średniego ciśnienia tętniczego u pacjentów leczonych losartanem w porównaniu z grupami kontrolnymi¹.

Pomimo tego, używając tej samej kohorty pacjentów, Franken i współpracownicy niedawno stwierdzili, że przypadki mutacji FBN1 wydawały się lepiej reagować na leczenie losartanem¹. Badanie nie wykazało znaczących różnic w zmianach indeksowanej średnicy korzenia aorty między pacjentami leczonymi losartanem a tymi otrzymującymi atenolol, jednak nastąpiło zmniejszenie obszaru aorty wstępującej w grupie otrzymującej losartan¹.

Alternatywne opcje farmakologiczne

Dla pacjentów nietolerujących beta-blokerów dostępne są alternatywne opcje terapeutyczne. Obejmują one blokery kanałów wapniowych (werapamil), blokery receptorów angiotensyny (walsartan) lub inhibitory konwertazy angiotensyny (lizynopril)⁶. Mogą być również podawane blokery receptorów angiotensyny II⁷.

Wszyscy pacjenci z zespołem Marfana wykazujący poszerzenie korzenia aorty powinni otrzymywać leczenie odpowiednimi dawkami beta-blokerów lub ARB¹³. Nawet przed operacją aorty osoby z zespołem Marfana powinny być leczone lekami obniżającymi ciśnienie krwi, takimi jak beta-blokery i inhibitory ACE⁸.

Terapia kombinowana i nowe podejścia

Badania farmakologiczne i genomiczne dostarczyły dobrych dowodów na to, że terapia losartanem i doksycykliną zapobiegałaby powikłaniom aortalnym zespołu Marfana². Terapia profilaktyczna kombinowana wydawałaby się racjonalna². Chociaż doksycyklina również hamowała nadregulację TGF-β, biorąc pod uwagę dowody, że zarówno doksycyklina, jak i losartan zmniejszają progresję tętniaka aorty piersiowej i ich różne spektra działania, terapia kombinowana wydaje się logiczna⁹.

Biorąc pod uwagę prawdopodobną różnicę w molekularnych mechanizmach działania i wczesne obiecujące badania na zwierzętach, dobrze zaprojektowane randomizowane badanie kontrolowane losartanu w kombinacji z doksycykliną mogłoby również być odpowiednie⁹. Stosowanie statyn w kombinacji z agonistami receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPAR) zostało również zaproponowane jako możliwa nowa strategia jako leczenie profilaktyczne zespołów tętniaków aorty, w tym zespołu Marfana⁹.

Monitorowanie i dostosowywanie terapii

Leczenie medyczne jest procesem ciągłym i zazwyczaj obejmuje dwa lub trzy leki zapobiegające wysokiemu skurczowemu ciśnieniu krwi¹⁰. Zarządzanie ciśnieniem krwi w celu zapobiegania pęknięciu lub rozwarstwieniu aorty, a także zmniejszenia ryzyka udarów lub zawałów serca jest ważne¹⁰.

Ogólnie rzecz biorąc, osoby z zespołem Marfana powinny utrzymywać skurczowe ciśnienie krwi w zakresie od 105 do 110 mmHg podczas normalnych czynności⁸. To utrzymuje niższą siłę nacisku na aortę i zmniejsza ryzyko pęknięcia⁸. Pomimo wszystkich postępów w farmakologii należy pamiętać, że ścisłe monitorowanie i chirurgia są kluczami do ratowania życia w powikłaniach aortalnych wynikających z tego zespołu¹³.

Ograniczenia i perspektywy

Należy jednak pamiętać, że terapia beta-blokerami nie zmienia podstawowego procesu chorobowego powodującego osłabienie i poszerzenie ściany aorty¹. Ponadto, beta-blokery nie zapobiegają operacji w późniejszym wieku¹¹. Duże randomizowane badanie kliniczne pacjentów z zespołem Marfana porównujące stosowanie atenololu z losartanem w 3-letnim planie leczenia wykazało, że tempo poszerzania korzenia aorty nie różniło się znacząco między dwiema grupami leczenia¹².

Biorąc pod uwagę znane ryzyko znacznego błędu systematycznego nieodłącznie związanego z badaniami obserwacyjnymi, słabe szacunki skuteczności z małych badań na ludziach i trudność w ekstrapolacji ze zwierząt na ludzi, właściwe jest generowanie potwierdzających dowodów z randomizowanych badań kontrolowanych u ludzi, a kilka badań jest w toku⁹. Jednak głównym punktem końcowym w większości trwających badań jest zmiana wielkości korzenia aorty⁹.