Hypermobilna postać EDS – nieznane mechanizmy genetyczne i molekularne

Hypermobilna postać zespołu Ehlersa-Danlosa (hEDS) stanowi największe wyzwanie w dziedzinie genetyki medycznej, będąc jedynym spośród trzynastu sklasyfikowanych podtypów EDS, którego podstawa molekularna pozostaje nieznana¹. Ta najczęstsza forma EDS, stanowiąca 80-90% wszystkich przypadków, charakteryzuje się hypermobilnością stawów, zmianami skórnymi oraz bólami stawów lub nawracającymi zwichnięciami, ale jej diagnoza opiera się wyłącznie na kryteriach klinicznych ze względu na brak dostępnego testu genetycznego¹.

Złożoność genetyczna i heterogenność kliniczna

Brak sukcesu w identyfikacji molekularnej etiologii hEDS wynika z heterogeniczności i zmiennej ekspresyjności schorzenia, jak również niespecyficznych fenotypów nakładających się z innymi dziedzicznymi zaburzeniami tkanki łącznej oraz niedziedicznymi zaburzeniami tkanki łącznej². Hypermobilna postać EDS jest uważana za dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący z niepełną penetracją, co dodatkowo komplikuje identyfikację genów odpowiedzialnych¹.

Pomimo znaczących postępów w genetyce molekularnej, wysiłki na rzecz odkrycia przyczyny genetycznej hEDS przyniosły niejednoznaczne rezultaty². Badania genetyczne wykorzystujące sekwencjonowanie całego egzomu (WES) rodzin z hEDS ujawniły potencjalne warianty w genach takich jak KLK15 (kallikreina-15), ale wymagają dalszej walidacji³.

Mechanizmy molekularne i zaburzenia macierzy pozakomórkowej

Patogeneza hEDS obejmuje rozluźnienie mięśni i ścięgien, zmniejszoną propriocepcję, znacznie zaburzoną strukturę tkanki łącznej i zmiany w ekspresji genów¹. W komórkach hEDS zmiany ekspresji genów związane z interakcjami komórka-macierz, odpowiedziami zapalnymi i bólowymi oraz nabyciem fenotypu podobnego do pro-zapalnych miofibroblastów in vitro mogą przyczyniać się do złożonej patogenezy tego molekularnie nierozwiązanego typu EDS⁴.

Dezorganizacja macierzy pozakomórkowej obserwowana w komórkach hEDS może być konsekwencją nadmiernego patologicznego obrotu, głównie z powodu enzymów degradujących ECM i innych, jak dotąd nieznanych czynników, które mogą być głównymi składnikami zaangażowanymi w przejście do fenotypu podobnego do pro-zapalnych miofibroblastów⁵. Konsekwentnie, zaburzenie różnych wzorców transkrypcyjnych obserwowanych w fibroblastach cEDS, vEDS i hEDS wskazało na różne mechanizmy chorobowe leżące u podstaw patofizjologii tych typów komórek EDS⁵.

Zaburzenia adhezji komórkowej i homeostazy tensyjnej

Fibroblasty odgrywają ważną rolę w kontroli integralności tkanki łącznej poprzez mechanizm zwany homeostazą tensyjną⁶. Proces ten obejmuje ciągnięcie przez fibroblasty kolagenu w celu dostosowania napięcia w tkance łącznej i utrzymania go na normalnym poziomie. Ta zdolność zależy od dwóch kluczowych cech fibroblastów: adhezji komórkowej do kolagenu i dynamiki cytoszkieletu⁶.

Wcześniej opublikowane eksperymenty z fibroblastami EDS od zwierząt wykazały, że miały one zmniejszoną adhezję komórkową do kolagenu, co powodowało niepowodzenie mechanizmu homeostazy tensyjnej i skutkowało kruchą tkanką łączną u zwierząt z EDS⁶. Badania podkreślają, jak ludzkie fibroblasty EDS wykazują równoważne upośledzenia w adhezji komórkowej (tzw. przełącznik integrinowy) do fibroblastów ze zwierząt z EDS, który był specyficznym defektem molekularnym odpowiedzialnym za niepowodzenie homeostazy tensyjnej u zwierząt z EDS⁶.

Przełącznik integrinowy i jego znaczenie patogenetyczne

Badania fibroblastów pacjentów z EDS/HSD wykazały, że przechodzą one tak zwany przełącznik integrinowy⁷. W tym procesie receptor kolagenu (integrina α2β1) zostaje zinternalizowany przez fibroblast i nie znajduje się już na powierzchni. Receptor fibronektyny (integrina αvβ3) jest regulowany w górę i zamiast tego znajduje się na powierzchni fibroblastów EDS/HSD⁷.

Ten przełącznik integrinowy występuje, ponieważ kolagen nie wchodził w interakcję ze swoim receptorem α2β1 w jakiś sposób, najprawdopodobniej z powodu jakiegoś defektu strukturalnego w kolagenie. W odpowiedzi na to fibroblasty decydują się przyłączyć do innego białka ECM, takiego jak fibronektyna, i dlatego regulują w górę integrinę αvβ3⁷. Chociaż te zmiany molekularne są interesujące, naukowcy obecnie nie rozumieją dokładnie, co to oznacza ani jak może to przyczyniać się do słabej tkanki łącznej⁷.

Procesy zapalne i odpowiedź bólowa

Badacze sugerowali, że metaloproteaza macierzowa-9, która jest zaangażowana w fizjologiczną degradację macierzy pozakomórkowej, odgrywa rolę w fragmentacji fibronektyny i rozmontowywaniu macierzy pozakomórkowej u pacjentów z hEDS/zaburzeniami spektrum hypermobilności⁹. Ponadto, grupa Colombi zaproponowała regulacyjny wpływ kadheryny na ekspresję cytoszkieletu aktyny mięśni gładkich poprzez szlak Wnt/β-katenina, zaangażowanie transdukcji sygnału mediowanej przez integrinę αvβ3-ILK i Snail/Slug w nadekspresję metaloproteazy macierzowej-9, dezorganizację cytoszkieletu aktyny mięśni gładkich i przejście fibroblast do miofibroblast, a następnie patogenezę hEDS lub zaburzeń spektrum hypermobilności⁹.

Przyszłe kierunki badań i wyzwania diagnostyczne

Zrozumienie szlaków genetycznych i etiopatogenicznych mechanizmów prowadzących do hEDS będzie kierować poszukiwaniem możliwych podejść terapeutycznych dla tego zaburzenia¹⁰. Aktualnie głównym wyzwaniem w EDS jest wyjaśnienie molekularnych podstaw hypermobilnego EDS, który jest najczęstszą formą i dla którego diagnoza opiera się tylko na ustaleniach klinicznych ze względu na brak jakiegokolwiek określonego testu laboratoryjnego¹⁰.

Przyszłe badania powinny skupić się na wyjaśnieniu patogenezy cech wpływających na jakość życia dotkniętych osób, diagnozie i progresji w różnym wieku oraz na identyfikacji klinicznie wiarygodnych biomarkerów i celowanych szlaków sygnalizacyjnych oraz procesów komórkowych dla możliwych spersonalizowanych terapii¹¹.