Trzy fazy patogenezy zespołu DiGeorge’a podczas rozwoju

Badania nad patogenezą zespołu DiGeorge’a wykazały, że geny regionu 22q11 działają jako funkcjonalnie powiązane zestawy w różnych momentach rozwoju¹. Ten złożony proces można podzielić na trzy odrębne fazy, z których każda charakteryzuje się specyficznym działaniem różnych podzestawów genów 22q11 i prowadzi do różnych aspektów fenotypu zespołu DiGeorge’a.

Pierwsza faza – wzorcotwórstwo i wczesna morfogeneza

Pierwsza faza patogenezy obejmuje wczesne procesy morfogenetyczne i wzorcotwórcze podczas rozwoju embrionalnego. W tej fazie znaczna liczba genów 22q11 działa specyficznie i w porozumieniu, aby pośredniczyć w wczesnych interakcjach morfogenetycznych i późniejszej różnicowaniu komórkowym w miejscach fenotypowo skompromitowanych – kończynach, sercu, twarzy i przednimózgowiu².

Zmniejszone dawkowanie znacznej liczby genów 22q11 ekspresowanych w miejscach interakcji mezenchymalnej/nabłonkowej – które później stają się miejscami fenotypowymi zespołu DiGeorge’a – prawdopodobnie kompromituje wczesną morfogenezę w mózgu, twarzy, sercu i kończynach¹. Gdy dawkowanie szerokiego zestawu tych genów jest zmniejszone, wczesna morfogeneza zostaje zmieniona i ustanawiane są początkowe fenotypy zespołu DiGeorge’a².

W tej fazie szczególnie ważna jest rola genu TBX1, który reguluje rozwój kieszonek skrzelowych i wpływa na formowanie struktur czaszkowo-twarzowych, sercowo-naczyniowych oraz gruczołów wydzielania wewnętrznego³. Niedawne badania wykazały, że haploinsuficjencja genów 22q11, w tym ale nie tylko TBX1, zakłóca rozwój orofacjalny i nerwów czaszowych poprzez modyfikację różnicowania przednio-tylnego śródmózgowia modulowanego przez kwas retinowy⁴.

Druga faza – proliferacja i neurogeneza

Po ustaleniu początkowego wzorca rozwojowego następuje druga faza, w której funkcjonalnie podobne podzbiory genów 22q11, szczególnie te wpływające na cykl komórkowy, pozostają ekspresowane, szczególnie w rozwijającej się korze mózgowej, aby regulować neurogenezę i rozwój synaps².

Zmniejszone dawkowanie podzestawu genów 22q11, szczególnie tych regulujących cykl komórkowy, zakłóca neurogenezę w korze mózgowej⁵. Gdy dawkowanie tych genów jest zmniejszone, liczba, umiejscowienie i łączność neuronów oraz obwodów istotnych dla normalnego zachowania mogą zostać zakłócone¹.

Badania wykazały, że zmniejszone dawki genów 22q11 mogą modyfikować początkowe wzorowanie przednimózgowia, późniejszą neurogenezę korową i migrację⁴. Te zaburzenia prawdopodobnie przyczyniają się do podatności na schizofrenię, autyzm lub zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi obserwowany u większości pacjentów z zespołem DiGeorge’a¹.

Trzecia faza – funkcje mitochondrialne i synaptogeneza

Trzecia i ostatnia faza patogenezy dotyczy funkcji mitochondrialnych i postnatnego rozwoju synaps. W tej fazie odrębny podzbiór mitochondrialnych genów 22q11 może kompromitować postnatną synaptogenezę⁵.

Zmieniona dawka jednego z sześciu mitochondrialnych genów 22q11 może wpływać na funkcję mitochondriów, powodując zmiany w rozwoju lub funkcji synaps, które mogą przyczynić się do zwiększonej podatności na psychopatologię w zespole DiGeorge’a, taką jak schizofrenia⁶. Badania wykazały, że mitochondrialne wsparcie dla aktywności zależnej od aktywności formowania i eliminacji synaps we wczesnym okresie postnatalnym może być zakłócone⁴.

Integracja trzech faz rozwojowych

Ta połączona, powtarzająca się funkcja genów 22q11 może zakłócać różnicowanie od wczesnego okresu embrionalnego przez późny okres postnatalny, szczególnie w mózgu⁵. Taka sekwencja zmian wrażliwych na dawkę w rozwoju, szczególnie jeśli zostanie zmodyfikowana przez dodatkowe czynniki genetyczne lub środowiskowe, może wyjaśnić zmienną patologię behawioralną, jak również dysmorfologię obwodową związaną z zespołem DiGeorge’a⁵.

Zaproponowano, że niedostateczna łączność kory asocjacyjnej leży u podstaw deficytów behawioralnych w kilku zaburzeniach neurorozwojowych, w tym w zespole DiGeorge’a⁸. Obserwując obrazy funkcjonalne, wykazano, że kory asocjacyjne są niedostatecznie połączone w zespole DiGeorge’a⁸.

Implikacje kliniczne trzyfazowego modelu

Zrozumienie trzyfazowego modelu patogenezy ma ważne implikacje kliniczne. Każda faza może wymagać różnych strategii terapeutycznych i monitorowania. Wczesne interwencje mogą być szczególnie ważne podczas fazy wzorcotwórstwa, podczas gdy wsparcie rozwoju neurologicznego może być kluczowe w fazie proliferacji i neurogenez.

Badania wykazały również, że użycie antyoksydantów lub ponowna ekspresja Txnrd2 poprawia ilościowe deficyty komórkowe związane z niedostateczną łącznością neuronów projekcyjnych warstwy 2/3⁸. To sugeruje potencjalne cele terapeutyczne dla interwencji w trzeciej fazie patogenezy.

Model trzyfazowy podkreśla również znaczenie długoterminowego monitorowania pacjentów z zespołem DiGeorge’a, ponieważ różne aspekty fenotypu mogą manifestować się w różnych okresach życia, odpowiadając różnym fazom patogenezy rozwojowej.