Długoterminowa immunosupresja w zespole Devica – zapobieganie nawrotom

Długoterminowa immunosupresja stanowi fundament leczenia zespołu Devica po opanowaniu ostrego ataku. Prawdopodobieństwo nawrotu aktywności choroby w NMOSD wynosi ponad 90%, dlatego uważa się, że konieczne jest stałe leczenie lekami hamującymi układ immunologiczny w celu zapobiegania przyszłym atakom¹. Immunoterapia długoterminowa musi być oferowana pacjentom z NMOSD dodatnim dla przeciwciał AQP4-IgG już po pierwszym ataku².

Cele długoterminowej immunosupresji

Głównym celem długoterminowego leczenia immunosupresyjnego jest zapobieganie dalszym atakom poprzez kontrolowanie procesu autoimmunologicznego². Bez właściwego leczenia zapobiegającego, większość pacjentów z NMOSD doświadcza ciężkich nawrotów prowadzących do trwałej niepełnosprawności neurologicznej, co czyni hamowanie częstości i ciężkości nawrotów głównym celem w leczeniu choroby³. Leczenie zapobiegające nawrotom jest zalecane dla wszystkich pacjentów, u których zdiagnozowano NMOSD⁴.

Klasyczne leki immunosupresyjne pierwszej linii

Azatiopryna

Azatiopryna jest lekiem, który był używany do zapobiegania nawrotom NMOSD przez dziesięciolecia, odkąd opublikowano raport o jego skuteczności u siedmiu pacjentów z NMOSD, którzy osiągnęli stan wolny od nawrotów po leczeniu azatiopryną ze znaczną poprawą funkcji neurologicznych⁵. Azatiopryna to lek, który jest najdłużej stosowany i przez lata był najszerzej używany w NMOSD⁶.

Mechanizm działania azatiopryny polega na jej metabolizmie w organizmie do nukleotydów tiopurynowych, które zakłócają syntezę DNA i blokują syntezę de novo puryn, hamując odporność humoralną i komórkową, tym samym zmniejszając poziom limfocytów i liczbę monocytów⁷. Wcześniejsze badania wykazały znaczny spadek nawrotów i poziomu niepełnosprawności związany z azatiopryną⁸. Początkowy efekt immunosupresyjny azatiopryny rozpoczyna się w ciągu 4-6 miesięcy, dlatego powszechne jest stosowanie doustnych kortykosteroidów w początkowym okresie leczenia⁸.

Mykofenolan mofetylu

Mykofenolan mofetylu był szeroko stosowany w leczeniu różnych chorób autoimmunologicznych⁹. Badanie z 2017 roku wykazało, że stosowanie mykofenolanu mofetylu było skuteczne i bezpieczne jako leczenie pierwszej linii dla pacjentów z NMOSD, niezależnie od statusu serologicznego przeciwciał AQP4-IgG⁸. Istnieje więcej dowodów na skuteczne stosowanie mykofenolanu mofetylu w NMOSD¹⁰.

Mykofenolan ma podobny wpływ na układ pokarmowy jak azatiopryna, chociaż wielu pacjentów zgłasza, że objawy są łagodniejsze w przypadku mykofenolanu w porównaniu z azatiopryną⁶. Badania porównawcze wykazały, że mykofenolan zmniejszył częstość nawrotów o 87,4% przy 36% wskaźniku niepowodzeń, podczas gdy azatiopryna zmniejszyła częstość nawrotów o 72% przy 53% wskaźniku niepowodzeń, nawet gdy była stosowana jednocześnie z prednizonem¹¹.

Rytuksymab

Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko CD20, początkowo opracowanym do leczenia chłoniaka komórek B¹². Jest to terapia wymagająca dożylnych wlewów co 6 miesięcy, a efekt biologiczny może być monitorowany poprzez liczenie komórek CD19+⁶. Rytuksymab wymaga monitorowania bezpieczeństwa pod kątem poziomów immunoglobulin⁶.

Obecna terapia z użyciem rytuksymabu wykazuje najdłużej trwające efekty terapeutyczne i jest bardziej skuteczna u około 70% pacjentów w zmniejszaniu częstości nawrotów podczas okresu leczenia w porównaniu z azatiopryną lub mykofenolan mofetylu⁷. Badanie porównawcze wykazało wysoką skuteczność rytuksymabu w zmniejszaniu ataków w porównaniu z placebo, z tym leczeniem związanym ze zmniejszeniem lub stabilizacją niepełnosprawności u 93% pacjentów i 60% redukcją rocznej częstości nawrotów w ciągu 5 lat⁸.

Nowoczesne przeciwciała monoklonalne

Ekulizumab

Ekulizumab był pierwszym przeciwciałem monoklonalnym zatwierdzonym przez Agencję Żywności i Leków do zapobiegania nawrotom NMOSD u pacjentów dodatnich dla przeciwciał AQP4 w czerwcu 2019 roku⁴. Ekulizumab jest przeciwciałem monoklonalnym, które hamuje końcowy składnik dopełniacza C5 i zapobiega jego rozszczepieniu na C5a i C5b¹². Lek ten funkcjonuje poprzez selektywne hamowanie końcowego białka dopełniacza C5¹³.

W badaniu PREVENT opublikowanym w The New England Journal of Medicine w 2019 roku, 98% pacjentów otrzymujących ekulizumab było wolnych od nawrotów po 144 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, w porównaniu z 45% w grupie placebo¹⁴. Ekulizumab jest podawany dożylnie co dwa tygodnie, a pacjenci muszą być zaszczepieni przeciwko zapaleniu opon mózgowych przed rozpoczęciem tego leczenia¹⁵.

Inebilizumab

Inebilizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko CD19, markerowi wyrażanemu na szerokiej gamie linii komórek B¹⁶. Inebilizumab jest podobny do rytuksymabu i osiąga zapobieganie nawrotom w zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego poprzez usuwanie komórek B wyrażających CD-19 poprzez działanie swojego przeciwciała monoklonalnego pozbawionego fukozy⁷. Badania dostarczyły dowodów, że inebilizumab zmniejszył ryzyko ataków NMOSD w porównaniu z placebo¹².

Inebilizumab otrzymał zatwierdzenie FDA w czerwcu 2020 roku i jest podawany dożylnie dwa razy w roku¹⁷. Jest to drugi lek zatwierdzony przez FDA do leczenia NMOSD u dorosłych pacjentów, którzy są dodatni dla przeciwciał AQP4⁶.

Satralizumab

Satralizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko receptorowi interleukiny-6 (IL-6)¹⁸. Satralizumab jest pierwszym i jedynym podskórnym leczeniem dla dorosłych żyjących z NMOSD dodatnim dla przeciwciał AQP4⁶. Satralizumab wykazał znaczną skuteczność u pacjentów z kilkoma nawrotami, którzy są seropozytywni dla przeciwciała AQP4-IgG⁷.

Satralizumab otrzymał zatwierdzenie FDA w sierpniu 2020 roku¹⁷. Lek ten celuje w receptor interleukiny 6 (IL-6), który uważa się za odgrywający rolę w stanie zapalnym w NMOSD¹⁷. Jest to immunoglobulinowe przeciwciało monoklonalne G2, które hamuje nawroty w zaburzeniach NMO poprzez hamowanie wewnątrzkomórkowego sygnalizowania interleukiny-6¹³.

Inne opcje terapeutyczne

Tokalizumab

Tokalizumab, przeciwciało monoklonalne przeciwko receptorowi interleukiny-6 (IL-6), był również stosowany jako opcja leczenia profilaktycznego poza wskazaniami rejestracyjnymi dla pacjentów z NMOSD⁸. Pierwsze przeciwciało antagonistyczne receptora Il-6 zaadaptowane do leczenia NMO to tokalizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne¹⁶. Badanie wykazało zmniejszenie aktywności klinicznej i radiologicznej choroby u pacjentów z wcześniejszym stosowaniem rytuksymabu⁸.

Mitoksantron i inne leki

Mitoksantron był pierwszy badany u pięciu pacjentów z NMOSD¹⁹. Mitoksantron to chlorowodorek antracenodionu używany jako środek przeciwnowotworowy w raku prostaty i ostrej białaczce nielimfocytowej u dorosłych⁹. Jednak ze względu na potencjalną kardiotoksyczność, jego stosowanie jest ograniczone do przypadków opornych na inne terapie²⁰.

Metotreksat był używany jako terapia dla pacjentów z NMOSD, chociaż liczba zgłoszonych przypadków jest mniejsza niż 10¹⁹. Cyklofosfamid jest środkiem alkilującym, który zapobiega podziałowi komórek poprzez tworzenie wiązań krzyżowych w łańcuchach DNA i zmniejszanie syntezy DNA⁹.

Wybór optymalnej terapii

Zalecenia dotyczące terapii zapobiegawczej w NMOSD zostały opracowane w celu zrównoważenia skuteczności z krótko- i długoterminowymi działaniami niepożądanymi, ale klinicyści muszą również rozważyć wiek, współistniejące schorzenia, stan funkcjonalny, dostęp do leków i odpowiedź na poprzednie terapie zapobiegawcze²¹. Zaleca się terapię zapobiegawczą jednym z sześciu schematów immunosupresyjnych, które mają wielokrotne badania raportujące skuteczność w NMOSD – azatiopryna, rytuksymab, mykofenolan mofetylu, metotreksat, prednizon i mitoksantron²¹.

Długoterminowa immunoterapia w NMOSD dodatnim dla przeciwciał AQP4-IgG powinna być rozpoczęta jednym z przeciwciał monoklonalnych: ekulizumab/rawulizumab, inebilizumab, rytuksymab lub satralizumab, gdy te są dostępne i osiągalne²². W przypadku niepowodzenia leczenia klasycznymi lekami immunosupresyjnymi, terapię należy zmienić na przeciwciało monoklonalne²².

Monitorowanie i dostosowywanie terapii

Immunoterapia powinna być kontynuowana u stabilnych pacjentów z NMOSD dodatnim dla przeciwciał AQP4-IgG, a pacjenci muszą być ściśle monitorowani, jeśli leczenie jest tymczasowo lub trwale przerwane z powodu działań niepożądanych lub wyboru pacjenta²². Jeśli nawrót zostanie potwierdzony podczas immunoterapii, ważne jest ustalenie, czy lek jest podawany w optymalnej dawce¹¹.

W przypadku niepowodzenia leczenia przeciwciałem monoklonalnym, terapię należy zmienić na inne przeciwciało monoklonalne, najlepiej o innym mechanizmie działania²². Czas trwania leczenia zapobiegawczego w NMOSD, który jest potrzebny, nie został odpowiednio zbadany, ale większość ekspertów zaleca kontynuację terapii przez długi okres²¹.