Czynniki zjadliwości paciorkowca z grupy A – szczegółowa charakterystyka

Genom paciorkowca z grupy A koduje liczne czynniki zjadliwości, które są kluczowe dla kolonizacji komórek tkankowych i progresji choroby inwazyjnej¹. Zrozumienie różnorodnych mechanizmów zjadliwości tego patogena pomoże lepiej poznać przyczyny progresji choroby oraz usprawnić projektowanie i rozwój szczepionek¹. Czynniki te można podzielić na kilka głównych kategorii: białka powierzchniowe, toksyny cytolityczne, enzymy proteolityczne oraz czynniki immunomodulujące.

Białko M – główny czynnik zjadliwości

Białko M jest głównym białkiem powierzchniowym i czynnikiem zjadliwości paciorkowca z grupy A, z ponad 80 różnymi zidentyfikowanymi serotypami². Białko to wystaje z powierzchni komórki jako α-helikalna spirala w postaci dimeru, która pojawia się jako fibryle na powierzchni paciorkowca z grupy A². Podstawowe składniki strukturalne białka M składają się z N-końcowego regionu hiperzmiennego, domeny centralnej i C-końcowego regionu konserwatywnego¹.

Ze względu na wysoką zmienność N-końca białka M, wykazuje ono dość złożoną różnorodność antygenową¹. Białka M wiążą składniki macierzy pozakomórkowej, takie jak fibronektyna, aby promować kolonizację przez paciorkowca z grupy A¹. Ponadto, paciorkowiec z grupy A jest internalizowany do komórek nabłonkowych przez integrynę α5β1 lub CD46 na powierzchni komórki, co pozwala uniknąć nadzoru układu immunologicznego¹.

Antyagocytowe właściwości paciorkowca z grupy A są również mediowane przez wiązanie fibrynogenu z powierzchnią białka M². Białko M hamuje fagocytozę, co jest podstawowym mechanizmem zjadliwości dla przetrwania w tkankach². Białko M znalezione w niektórych serotypach jest również w stanie zapobiegać opsonizacji poprzez wiązanie z fibryogenem³.

Streptolizyny – toksyny cytolityczne

Większość klinicznie izolowanych szczepów paciorkowca z grupy A może wydzielać toksyny cytolityczne, w tym SLO i streptolizyna S (SLS), których główną funkcją jest powodowanie uszkodzenia komórek przez tworzenie porów na błonie komórkowej⁴. SLO zaburza mechanizmy obronne makrofagów i komórek nabłonkowych poprzez rozszczepienie aparatu Golgiego, promując przeżycie paciorkowca z grupy A wewnątrz komórek i cytotoksyczność⁴.

Streptolizyna S (SLS) jest małą toksyną stabilną tlenowo odpowiedzialną za β-hemolizę paciorkowca z grupy A na agarze krwi, podczas gdy streptolizyna O (SLO) jest toksyną labilną tlenowo, zależną od cholesterolu⁵. Zarówno SLS, jak i SLO uszkadzają błony komórkowe, nie tylko lizując czerwone krwinki, ale także uszkadzając inne komórki eukariotyczne i błoniaste organelle subkomórkowe⁵.

Skoordynowane działania SLO i NADazy dodatkowo zapobiegają dojrzewaniu fagolizosomów, hamują wydzielanie IL-8 i promują przeżycie paciorkowca z grupy A w makrofagach⁶. W tym środowisku streptolizyny SLO i SLS oraz białko M aktywują szlak inflamasomu, aby indukować produkcję IL-1 i piroptozę⁶.

Enzymy proteolityczne i ich funkcje

SpeB ma wiele substratów i może rozkładać różne białka gospodarza i bakteryjne⁴. Na przykład, SpeB może degradować immunoglobuliny IgA, IgM, IgD, IgE i IgG na małe fragmenty, redukując fagocytozę mediowaną przeciwciałami⁴. SpeB może również degradować C3b, silny opsonin, który rekrutuje fagocyty do miejsc zakażenia, tym samym hamując migrację fagocytów⁴.

SpyCEP jest konserwatywną i eksponowaną na powierzchni proteazą serynową paciorkowca z grupy A, której aktywność jest związana z nasileniem chorób inwazyjnych u ludzi⁷. W górnych drogach oddechowych SpyCEP przyczynia się do przeżycia paciorkowca z grupy A w nosogardlu, ale nie jest niezbędna⁷. W przeciwieństwie do tego, przenoszenie paciorkowca z grupy A z nosogardła do płuc jest zależne od SpyCEP⁷.

Proteaza serynowa ScpC, która jest uwalniana przez S. pyogenes, odpowiada za zapobieganie migracji neutrofilów do rozprzestrzeniającego się zakażenia⁸. ScpC degraduje chemokinę IL-8, która w przeciwnym razie przyciągałaby neutrofile do miejsca zakażenia⁸.

Czynniki immunomodulujące

SCPA jest proteazą serynową, której główną funkcją jest inaktywacja szlaku dopełniacza poprzez rozszczepienie białek C3a i C5a⁴. Skutecznie upośledza to infiltrację i aktywację neutrofilów, które są kluczowym mechanizmem obronnym odporności wrodzonej⁴. Peptydaza C5a jest niezbędna do minimalizacji napływu neutrofilów we wczesnej fazie zakażenia, gdy bakterie próbują skolonizować tkanki gospodarza⁸.

Strategie przeżycia stosowane przez paciorkowca z grupy A w celu uniknięcia odporności nabytej obejmują wydzielanie enzymów degradujących IgG: IdeS, Mac-2 i EndoS, co umożliwia bakterii ucieczką od opsonizacji IgG i rozpoznania przez FcR na fagocytach⁶.

Superantygeny, w przeciwieństwie do tego, powodują nadmierną aktywację nabytego układu immunologicznego poprzez sieciowanie cząsteczek MHC klasy II na komórkach prezentujących antygen (APC) i receptorów komórek T (TCR) w sposób niespecyficzny, prowadząc do zdarzenia znanego jako burza cytokin⁶.

Enzymy rozprzestrzeniające i inwazyjne

Hialuronidaza jest powszechnie uważana za ułatwiającą rozprzestrzenianie się bakterii przez tkanki poprzez rozkładanie kwasu hialuronowego, ważnego składnika tkanki łącznej⁸. Jednak bardzo niewiele izolatów S. pyogenes jest zdolnych do wydzielania aktywnej hialuronidazy z powodu mutacji w genie kodującym ten enzym⁸. Nieliczne izolaty zdolne do wydzielania hialuronidazy nie wydają się jej potrzebować do rozprzestrzeniania się przez tkanki lub powodowania zmian skórnych⁸.

Inwazynopatogenezyny paciorkowcowe działają na różne sposoby. Lizują komórki eukariotyczne, w tym czerwone krwinki i fagocyty; lizują inne makrocząsteczki gospodarza, w tym enzymy i cząsteczki informacyjne; umożliwiają bakteriom rozprzestrzenianie się między tkankami poprzez rozpuszczanie fibryny gospodarza i substancji międzykomórkowych¹⁰.

NADaza, wyrażana enzymatycznie aktywna, jest wyraźnie związana z wysoce zjadliwymi klonami paciorkowca z grupy A izolowanymi z zakażeń inwazyjnych¹¹. Zgodnie z tym, modele zakażeń zwierzęcych zidentyfikowały enzymatycznie aktywną NADazę jako znaczący czynnik przyczyniający się do zjadliwości¹¹.

Zintegrowane działanie wszystkich tych czynników zjadliwości tworzy wysoce skuteczny system patogenny, który umożliwia paciorkowcowi z grupy A nie tylko przetrwanie w organizmie gospodarza, ale również powodowanie szerokiego spektrum chorób – od łagodnych zakażeń powierzchniowych po zagrażające życiu formy inwazyjne. Każdy z tych czynników stanowi potencjalny cel terapeutyczny, co podkreśla znaczenie dalszych badań nad mechanizmami ich działania.