Patogeneza wyściółczaka – mechanizm powstawania nowotworu

Patogeneza wyściółczaka stanowi złożony proces molekularny, w którym dochodzi do transformacji normalnych komórek ośrodkowego układu nerwowego w komórki nowotworowe¹. Proces nowotworowy jest wieloetapowym zjawiskiem, które obejmuje inicjację, promocję i progresję, angażując aktywację onkogenów, inaktywację genów supresorowych oraz zjawiska epigenetyczne wpływające na ekspresję genów¹.

Komórki pochodzenia wyściółczaka

Tradycyjnie uważano, że wyściółczaki powstają z komórek wyściółkowych (ependymalnych) wyścielających komorę mózgową i kanał centralny rdzenia kręgowego¹². Jednak współczesne badania wskazują, że prawdziwymi komórkami pochodzenia są prawdopodobnie komórki promienistego gleju (radial glial cells – RGCs)¹³. Komórki promienistego gleju to wielopotencjalne, samoodnawiające się komórki progenitorowe w mózgu, które mogą różnicować się w neurony i komórki glejowe⁴.

Badania z wykorzystaniem sekwencjonowania RNA pojedynczych komórek ujawniły hierarchiczne populacje komórkowe w różnych grupach molekularnych wyściółczaka, obejmujące niezróżnicowane komórki macierzyste układu nerwowego, komórki promienistego gleju oraz bardziej zróżnicowane komórki w kierunku linii wyściółkowej, astrocytarnej i neuronalnej⁵. Proporcja komórek niezróżnicowanych lub słabo zróżnicowanych koreluje z gorszym rokowaniem i zwiększonym ryzykiem nawrotu⁵.

Mechanizmy molekularne transformacji nowotworowej

Transformacja komórek promienistego gleju w komórki macierzyste nowotworu (cancer stem cells – CSCs) następuje poprzez mutację tych komórek spowodowaną aberrantną aktywnością czynników transkrypcyjnych, rozpadem połączeń adherentnych lub nieprawidłowym sygnalizowaniem komórkowym⁴⁶. Kluczową rolę odgrywają aberrantna aktywność czynników transkrypcyjnych, takich jak empty spiracles homeobox 2 (EMX2), uszkodzenie genu adherencji αE-kateniny w połączeniu szczytowym komórek oraz deregulacja szlaków sygnalizacyjnych Notch²⁷.

Proces nowotworowy angażuje również deregulację różnych szlaków sygnalizacyjnych, w tym szlaków Notch i EPHB-Ephrin²⁷. Deregulacja sygnalizowania Notch jest uważana za czynnik zaangażowany w nowotworową transformację komórek wyściółkowych, szczególnie w wyściółczakach nadnamiotowych⁸. Onkogen EPH receptor B2 (EPHB2) może indukować wyściółczaka poprzez konwersję komórki promienistego gleju w przednim mózgu w komórkę macierzystą nowotworu¹.

Aberracje chromosomowe i genetyczne

Aberracje chromosomowe odgrywają kluczową rolę w patogenezie wyściółczaka⁷⁸. Delecja genów RAC family small GTPase 2 (RAC2) i chibby family member 1 (CBY1) w regionie chromosomu 22q12.3-22q13.33 obserwowana jest u 38% wyściółczaków wewnątrzczaszkowych⁷⁸. Wzmocnienie chromosomu 1q, będące ważnym prognostykiem agresywności nowotworu, często wykrywane jest w pediatrycznych wyściółczakach wewnątrzczaszkowych⁷⁸.

Podwyższona ekspresja hTERT (human telomerase reverse transcriptase) promuje rozwój wyściółczaka poprzez zmniejszenie uszkodzeń DNA, zwiększenie proliferacji komórkowej i ograniczenie apoptozy komórek⁴⁸. Charakterystyczne aberracje molekularne różnią się w zależności od podtypu, ale wspólne cechy molekularne obejmują utratę loci na chromosomie 22, mutacje p53 w złośliwym wyściółczaku, nawracający punkt przełamania w paśmie 11q13 oraz nieprawidłowe kariotypy z częstym zajęciem chromosomu 6 i/lub 16⁹.

Podgrupy molekularne i ich mechanizmy

Współczesna klasyfikacja wyróżnia dziewięć podgrup molekularnych wyściółczaka, które korelują z różnymi lokalizacjami anatomicznymi, genetyką i charakterystyką demograficzną¹⁰. Te nowe odkrycia oferują możliwość potencjalnego usprawnienia klasyfikacji, postępowania i informacji prognostycznych dla wyściółczaków na podstawie ich podgrupy molekularnej¹⁰.

Wyściółczaki nadnamiotowe charakteryzują się specyficznymi fuzjami genowymi. Fuzja ZFTA-dodatnia charakteryzuje się fuzją genową, która interferuje ze szlakami zapalnymi i wiąże się z gorszym rokowaniem⁹. Fuzja C11orf95-RELA jest wynikiem chromothripsis, co prowadzi do konstytutywnej aktywacji szlaku NF-κB¹¹. Fuzja YAP1-dodatnia reprezentuje mniejszość wyściółczaków nadnamiotowych, charakteryzuje się fuzją genową częściej obserwowaną u młodszych pacjentów i uważa się, że wiąże się z korzystnym rokowaniem¹².

Mechanizmy epigenetyczne

Wyściółczaki tylnej jamy czaszki typu A (PF-A) wykazują bardzo niską metylację H3K27 i ekspresują wysokie poziomy EZHIP (Enhancer of Zeste Homologs Inhibitory Protein)¹³. EZHIP bezpośrednio kontaktuje się z miejscem aktywnym podjednostki EZH2 w mechanizmie podobnym do onkohistonu H3 K27M¹³. Dane wskazują, że wyściółczak PF-A i DIPG są napędzane częściowo przez działanie peptydylowych inhibitorów PRC2 – onkohistonu K27M i „naśladowcy onkohistonu” EZHIP – które deregulują wyciszanie genów w celu promowania nowotworzenia¹³ Zobacz więcej: Mechanizmy epigenetyczne w patogenezie wyściółczaka.

Czynniki środowiskowe i metaboliczne

Unikalne środowisko metaboliczne rozwijającego się ludzkiego płodowego tyłomózgowia może przyczyniać się do fenotypu wyściółczaka PF-A poprzez wpływ metabolizmu pośredniego na epigenom¹⁴. Mechanizm ten może oferować możliwość nowej terapii celowanej¹⁴. Wyściółczaki PF-A mają wzbogaconą sygnaturę hipoksji (odpowiedź na niski poziom tlenu), która koreluje z gorszym przeżyciem¹⁵ Zobacz więcej: Czynniki środowiskowe i metaboliczne w patogenezie wyściółczaka.

Znaczenie kliniczne mechanizmów patogenezy

Zrozumienie mechanizmów patogenezy wyściółczaka ma kluczowe znaczenie dla rozwoju nowych terapii¹⁶. Klasyfikacja molekularna wyściółczaka przewyższa tradycyjne stopniowanie histologiczne pod względem lepszej charakterystyki zachowania, rokowania i możliwych terapii celowanych¹⁷. Podgrupa molekularna i parametry kliniczne, takie jak wiek pacjenta i kompletność resekcji, są ważniejsze dla rokowania niż stopień WHO¹⁸.

Różnorodność biologiczna wyściółczaka wymaga, aby przyszłe przewidywania prognostyczne mogły wymagać zestawu kilku biomarkerów, które mają znaczenie dla konkretnego podzbioru molekularnego nowotworu¹⁹. Rozwój terapii molekularnych musi opierać się na budowaniu na obecnym zrozumieniu onkogenezy wyściółczaka, a także na kultywowaniu transferu wiedzy opartej na nowotworach złośliwych z podobnymi zmianami genomowymi²⁰.