Patogeneza wczesnej lub opóźnionej dojrzewania płciowego

Patogeneza zaburzeń dojrzewania płciowego stanowi złożony proces, w którym kluczową rolę odgrywa oś podwzgórze-przysadka-gonady (HPG)¹. Mechanizmy prowadzące do wczesnego lub opóźnionego dojrzewania płciowego obejmują różnorodne zaburzenia na różnych poziomach tego systemu neuroendokrynnego².

Podstawowe mechanizmy neuroendokrynne

Dojrzewanie płciowe rozpoczyna się wraz z aktywacją neuronów produkujących hormon uwalniający gonadotropiny (GnRH) w podwzgórzu¹. Pulsacyjne wydzielanie GnRH przez te neurony wywołuje zmiany fizjologiczne związane z dojrzewaniem płciowym¹. Podwzgórze uwalnia GnRH w sposób pulsacyjny, co następnie stymuluje uwalnianie FSH i LH z przedniej części przysadki mózgowej¹.

W przypadku przedwczesnego dojrzewania płciowego dochodzi do przedwczesnej aktywacji osi HPG, co prowadzi do wczesnego rozpoczęcia wydzielania hormonów płciowych³. Zwiększone poziomy LH stymulują produkcję steroidów płciowych przez komórki Leydiga jąder lub komórki ziarniste jajników³.

Mechanizmy hamujące dojrzewanie płciowe

W okresie wczesnego dzieciństwa działają mechanizmy hamujące rozpoczęcie dojrzewania płciowego. Obejmują one oś HPG, która jest bardzo wrażliwa na hamowanie zwrotne przez niewielkie ilości steroidów płciowych, oraz centralne szlaki nerwowe hamujące uwalnianie pulsów GnRH⁴.

Kluczową rolę w kontroli dojrzewania płciowego odgrywają neurony produkujące kisspeptyny, kodowane przez gen Kiss1, które uczestniczą w przekazywaniu regulacyjnych działań sygnałów metabolicznych na dojrzewanie płciowe⁵. Badania wykazały, że AMPK i SIRT1 działają jako główne efektory molekularne kontroli metabolicznej neuronów Kiss1 i tym samym początku dojrzewania płciowego⁵.

Czynniki genetyczne w patogenezie

Patogeneza opóźnionego dojrzewania płciowego obejmuje kilka stanów, w tym funkcjonalny hipogonadyzm, najczęściej spowodowany samoograniczającym się opóźnieniem dojrzewania płciowego, niedoborem GnRH prowadzącym do hipogonadotropowego hipogonadyzmu oraz zaburzeniami powodującymi pierwotny hipogonadyzm⁶.

Samoograniczające się opóźnienie dojrzewania płciowego jest cechą silnie dziedziczną, która często segreguje w sposób autosomalny dominujący⁶. Badania sekwencjonowania nowej generacji wykazały, że różnorodne mechanizmy patogenne wpływające na uwolnienie „hamulca dojrzewania płciowego” mogą prowadzić do samoograniczającego się opóźnienia dojrzewania⁶.

Ostatnio zidentyfikowano mutacje w genie IGSF10 jako czynnik przyczynowy późnego dojrzewania w sześciu niespokrewnionych rodzinach z dużej fińskiej kohorty z rodzinnym opóźnieniem dojrzewania płciowego⁷. Mutacje w IGSF10 wydają się powodować dysregulację migracji neuronów GnRH podczas rozwoju embrionalnego⁷.

Metaboliczna kontrola dojrzewania płciowego

Wśród licznych modulatorów dojrzewania płciowego, sygnały metaboliczne i żywieniowe są fundamentalnymi modyfikatorami czasu rozpoczęcia dojrzewania⁸. Reprodukcja jest procesem energochłonnym, szczególnie u kobiet, dlatego nabycie i utrzymanie zdolności reprodukcyjnej jest ściśle związane ze stanem rezerw energetycznych organizmu⁸.

Stany uporczywej dysregulacji energii i homeostazy metabolicznej są skorelowane z zaburzeniami początku dojrzewania płciowego. Podczas gdy przewlekły niedobór energii (np. w niedożywieniu lub anoreksji) jest związany z opóźnionym dojrzewaniem płciowym, nadmiar rezerw energetycznych organizmu (np. w otyłości) jest powszechnie łączony z wcześniejszym rozpoczęciem dojrzewania płciowego⁸.

Leptyna odgrywa fundamentalną rolę jako fizjologiczne ogniwo między zapasami tłuszczu a czasem dojrzewania płciowego⁸. Badania wykazały ścisłe współdziałanie między leptyną a neuronami Kiss1, preferencyjnie (choć nie wyłącznie) w jądrze łukowatym, w metabolicznej regulacji dojrzewania płciowego Zobacz więcej: Metaboliczne mechanizmy kontroli dojrzewania płciowego.

Zaburzenia na poziomie gonad

Pierwotna niewydolność jajników lub jąder (gonad) powoduje opóźnienie dojrzewania płciowego z powodu braku odpowiedzi hormonalnej przez końcowe receptory osi HPG⁹. W tym scenariuszu mózg wysyła wiele sygnałów hormonalnych (wysokie gonadotropiny), ale gonady nie są w stanie odpowiedzieć na te sygnały, powodując hipergonadotropowy hipogonadyzm⁹.

U chłopców najczęstszą wrodzoną formą pierwotnej niewydolności gonad jest zespół Klinefeltera¹⁰. U dziewcząt hipergonadotropowy hipogonadyzm wynika z pierwotnej niewydolności jajników i jest albo nabyty, albo wrodzony¹⁰.

Wpływ chorób przewlekłych

Częstymi przyczynami opóźnionego dojrzewania płciowego u obu płci może być funkcjonalny hipogonadotropowy hipogonadyzm – jest to zwykle przejściowy stan kliniczny wywołany różnymi stresami organizmu, w tym chorobami przewlekłymi, takimi jak ciężka uporczywa astma, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, mukowiscydoza lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego¹⁰.

W przypadku zapalnych chorób jelit opóźnienie dojrzewania płciowego często komplikuje przebieg kliniczny młodych pacjentów, częściej w chorobie Crohna niż wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego¹¹. Obserwacje u pacjentów z zapalnymi chorobami jelit i u szczurów z eksperymentalnym zapaleniem jelita grubego sugerują, że mediatory zapalne mogą mieć bezpośredni niekorzystny wpływ, niezależny od niedożywienia, na początek i postęp dojrzewania płciowego Zobacz więcej: Wpływ procesów zapalnych na patogenezę zaburzeń dojrzewania.

Znaczenie kliniczne mechanizmów patogenezy

Zrozumienie mechanizmów patogenezy zaburzeń dojrzewania płciowego ma istotne znaczenie kliniczne. Różnorodne defekty genetyczne i epigenetyczne wpływające na różne aspekty osi HPG w różnych okresach życia płodowego i postnatalnego mogą skutkować opóźnionym i zaburzonym dojrzewaniem płciowym¹².

Chociaż nasze zrozumienie bardzo złożonej sieci biologicznej pozostaje niedoskonałe, dotychczasowe wyniki wykazują znaczenie defektów w rozwoju i funkcji neuronów GnRH, nieprawidłowości receptora GnRH i LH/FSH, regulacji transkrypcyjnej osi HPG oraz zaburzeń homeostazy metabolicznej i energetycznej w kontroli czasu dojrzewania płciowego¹². Rokowanie opóźnionego dojrzewania płciowego zależy od podstawowego schorzenia¹⁰.