Szlaki sygnałowe w patogenezie torbieli nerek – cAMP i mTOR

Dysregulacja kluczowych szlaków sygnałowych stanowi centralny element patogenezy torbieli nerek. Najważniejszymi z tych mechanizmów są szlaki cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) oraz mammalian target of rapamycin (mTOR), które w warunkach prawidłowych kontrolują procesy wzrostu, proliferacji i różnicowania komórek¹.

Szlak cAMP w patogenezie torbieli

Cykliczny adenozynomonofosforan (cAMP) stanowi wspólny element łączący dwa kluczowe procesy w powstawaniu torbieli: proliferację nabłonka i sekrecję płynów¹. W ADPKD zaburzona funkcja kompleksu polycystyn prowadzi do obniżenia wewnątrzkomórkowego poziomu wapnia, co ma bezpośredni wpływ na regulację poziomu cAMP².

Obniżenie wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia w komórkach typu dzikiego stymuluje wrażliwą na wapń cyklazę adenylylową 6 i hamuje zależną od wapnia/kalmoduliny fosfodiesterazę 1, sprzyjając wewnątrzkomórkowej generacji i akumulacji cAMP². Proces obniżania wewnątrzkomórkowego wapnia dodatkowo uruchamia nieprawidłową proliferacyjną odpowiedź na cAMP².

Chociaż dokładny mechanizm prowadzący do zwiększonych poziomów cAMP nie jest w pełni poznany, przypisuje się go podwyższonym poziomom krążącej wazopresyny³. Zaburzenia związane z cAMP i obniżonym sygnałowaniem wapnia wewnątrzkomórkowego mogą leżeć u podstaw rozwoju torbieli poprzez zwiększoną sekrecję płynów i proliferację komórek⁴.

Rola kanału CFTR w sekrecji płynów

Aktywność kanału CFTR jest regulowana w górę w warunkach podwyższonych wewnątrzkomórkowych poziomów cAMP⁵. Sekrecja chlorków jest połączona z ruchem sodu i wody do światła torbieli⁵. CFTR ma odpowiednie charakterystyki, ponieważ funkcjonuje jako zależny od cAMP kanał chlorkowy i został zlokalizowany w błonach wierzchołkowych komórek wyścielających torbiele ADPKD⁶.

Akumulacja płynu w torbielu ADPKD jest napędzana głównie przez zależną od cAMP sekrecję chlorków⁶. Jedna z hipotez zakłada, że transport chlorków przez błonę wierzchołkową następuje za pośrednictwem CFTR⁶. Dlatego CFTR został postulowany jako czynnik przyczyniający się do wzrostu torbieli⁶.

Szlak mTOR w proliferacji komórkowej

Białko mTOR (mammalian target of rapamycin) może być częścią wspólnego szlaku w kilku genetycznych postaciach choroby torbielowatej⁷. Aktywność mTOR jest związana ze wzrostem komórek, proliferacją, apoptozą i różnicowaniem⁷. Zwiększone poziomy mTOR zostały znalezione w nabłonku torbieli⁷.

W warunkach prawidłowych PC1 (zmutowane w ADPKD) i TSC2 (zmutowane w stwardnieniu guzowatym) hamują lub inaktywują mTOR⁷. Mutacje w tych genach, jak również w innych związanych z rzęskami pierwotnymi, prowadzą do dysregulacji aktywności mTOR, prawdopodobnie umożliwiając powstawanie torbieli⁷.

Aktywacja białka mTOR może przyczyniać się do wzrostu torbieli w ADPKD⁴. Z drugiej strony, hamowanie mTOR rapamycyną (syrolimusem) zachowało funkcję nerek i hamowało proliferację komórek nabłonkowych oraz włóknienie w mysim modelu ADPKD, w którym gen PKD1 został warunkowo usunięty⁴.

Interakcja między szlakami sygnałowymi

Badania wykazały, że nadaktywacja mTORC1 w rozwijających się cewkach dalszych upośledza ich pozanatalną zwężenie przez zaburzenie morfogenezy, która orientuje aktywnie proliferującą komórkę w kierunku wydłużającej się osi⁸. Wzajemne oddziaływanie między mTOR a sygnałowaniem rzęsek, które koordynuje proliferację komórek z polaryzacją płaszczyznową komórek (PCP), może być istotne dla cystogenezy⁸.

Nieprawidłowe sygnałowanie mTOR i rzęsek może zbiegać się w wspólnym mechanizmie wywołującym cystogenezę: niezdolność do koordynacji proliferacji z PCP podczas procesu zwężania cewki⁹. Te odkrycia wskazują na złożone interakcje między różnymi szlakami sygnałowymi w patogenezie torbieli nerek.

Szlak PAPP-A/IGF-1 w ekspansji torbieli

Białko PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein A), metalloproteinaza rozszczepiająca inhibitory białek wiążących IGF (IGFBP), zwiększając lokalną bioaktywność IGF-1, jest silnie indukowane w nerce myszy z ADPKD¹⁰. Badania wykazały, że transkrypcja PAPP-A w ADPKD jest głównie regulowana przez szlak cAMP/CREB/CBP/p300¹⁰.

Rola PAPP-A w chorobie torbielowatej wydaje się polegać na regulacji szlaku IGF-1 i proliferacji komórkowej w nerce¹⁰. Dane wskazują, że szlak PAPP-A/IGF-1 odgrywa ważną rolę we wzroście i ekspansji torbieli w ADPKD¹⁰. Cystogeneza w ADPKD została zaproponowana jako proces obejmujący 2 fazy: inicjację torbieli i ekspansję torbieli¹⁰.

Kolejną ekspansją torbieli jest kluczowy składnik patogenezy ADPKD¹¹. Kilka cząsteczek sygnałowych, w tym cAMP, mTOR, AMPK i czynniki wzrostu, zostało zaangażowanych w patogenezę ADPKD¹¹. Niedobór PAPP-A skutecznie hamował rozwój torbieli u myszy Pkd1RC/RC¹¹.

Nowe mechanizmy sygnałowania

Najnowsze badania ujawniły rolę szlaku Hippo-YAP w patogenezie torbieli. YAP (yes-associated protein), końcowy efektor szlaku sygnałowego Hippo, był zwiększony w proliferujących komórkach nabłonkowych przewodów żółciowych u szczurów PCK i u pacjentów z ARPKD¹². Konsekwentnie, nastąpiło zwiększone wyrażanie genów docelowych YAP, Ccnd1 (cyklina D1) i Ctgf (czynnik wzrostu tkanki łącznej)¹².

Te dane wskazują, że zwiększona aktywność YAP, prawdopodobnie przez dysregulację szlaku sygnałowego Hippo, jest związana ze wzrostem torbieli wątrobowych w CHF/ARPKD¹³. Odkrycia te rozszerzają nasze zrozumienie złożonych mechanizmów sygnałowych zaangażowanych w patogenezę chorób torbielowatych.