Interferon typu I i system wrodzonej odporności w patogenezie tocznia

System wrodzonej odporności odgrywa fundamentalną rolę w patogenezie tocznia, a szczególne znaczenie mają interferon typu I oraz autoprzeciwciała skierowane przeciwko kwasom nukleinowym i białkom wiążącym kwasy nukleinowe¹. Badania wskazują na istnienie dwóch kluczowych rodzin mediatorów jako fundamentalnych składników choroby¹. Na podłożu znaczącego ryzyka genetycznego czynnik wyzwalający, prawdopodobnie drobnoustrojowy, indukuje interferon typu I, produkcję autoprzeciwciał lub najprawdopodobniej oba procesy².

Interferon typu I jako centralny mediator

Interferon typu I odgrywa centralną rolę w patogenezie tocznia³. Około 60-80% dorosłych z toczeniem ma podwyższoną sygnaturę genową interferonu typu I, która może być związana ze zwiększoną ciężkością choroby⁴. Podczas gdy przejściowa indukcja genów interferonu typu I w odpowiedzi na bodźce wirusowe jest kluczowa dla odporności gospodarza, przewlekła lub dysregulowana aktywacja szlaku interferonu typu I może przyczyniać się do rozwoju tocznia³.

Ta przewlekła produkcja interferonu typu I stymuluje układy wrodzonej i nabytej odporności w odpowiedzi na bodziec pochodzący z własnego organizmu, wzmacniając pierwotny bodziec i przyczyniając się do utraty tolerancji immunologicznej charakterystycznej dla autoimmunizacji³. Gromadzenie się kompleksów autoimmunologicznych może indukować systemowy i miejscowy stan zapalny³.

Komórki dendrytyczne plazmatoidalne jako źródło interferonu

Głównym źródłem przewlekłej produkcji interferonu typu I w toczniu są prawdopodobnie komórki dendrytyczne plazmatoidalne (pDC)³. Kompleksy immunologiczne wyizolowane z surowic pacjentów z toczeniem stymulowały pDC do produkcji interferonu alfa⁵. Komórki dendrytyczne plazmatoidalne pochodzenia limfoidalnego charakteryzują się zdolnością do produkcji wysokich poziomów interferonu typu I, odgrywając tym samym kluczową rolę w patogenezie tocznia⁶.

Aktywacja komórek dendrytycznych plazmatoidalnych prowadzi do produkcji interferonu, który następnie aktywuje inne komórki układu odpornościowego, tworząc pętlę wzmacniającą proces autoimmunologiczny. Ten mechanizm jest na tyle istotny, że stał się celem dla nowych terapii, w tym przeciwciał skierowanych przeciwko receptorowi BDCA2 specyficznemu dla pDC⁷.

Receptory Toll-podobne w patogenezie tocznia

Aktywacja wrodzonego układu immunologicznego może być zależna lub niezależna od receptorów Toll-podobnych (TLR)⁸. Receptory TLR związane z błoną komórkową (TLR 2, 4, 6) są aktywowane po ekspozycji na zewnątrzkomórkowe DNA i RNA z umierających komórek, co prowadzi do aktywacji rodziny regulatorów interferonu (IRF-3), NF-κB i kinaz MAP⁸.

Interferony typu I są generowane głównie w odpowiedzi na aktywację receptorów rozpoznających kwasy nukleinowe, takich jak endosomalne TLR3/4/7/9, cytoplazmatyczny sensor cGAS oraz sensory RNA z rodziny RLR-MAVS⁹. Rola TLR7 w patogenezie tocznia jest dobrze ugruntowana¹⁰. Nieprawidłowe zaangażowanie receptorów TLR7 i TLR9 w toczniu skutecznie promuje produkcję autoprzeciwciał przeciwko DNA dwuniciowemu (dsDNA) i antygenom związanym z RNA¹¹.

Defekty w usuwaniu kwasów nukleinowych

Mechanizmy dotknięte niedoborem dopełniacza mogą być wielorakie, przy czym najważniejsze jest upośledzone usuwanie szczątków komórkowych, materiału apoptotycznego lub kompleksów immunologicznych zawierających kwasy nukleinowe¹². To przyczynia się do zwiększonej aktywacji endosomalnych TLR i produkcji interferonu typu I¹².

Niedobór nukleaz jest odpowiedzialny za objawy podobne do tocznia w modelach myszy⁶. Badania rodzin z chorobą podobną do tocznia, zespołem Aicardi-Goutières, sugerują, że mutacje w genach kodujących nukleazy, które rozcinają DNA lub RNA, mogą skutkować nadmiarem stymulujących kwasów nukleinowych i aktywacją wrodzonego układu immunologicznego¹³.

System dopełniacza w patogenezie

System dopełniacza odgrywa centralną rolę w układzie odpornościowym, mediując komunikację między wrodzoną i nabytą odpornością immunologiczną¹⁰. Kaskada dopełniacza jest aktywowana w celu rozpoczęcia proteolitycznego rozszczepienia białek dopełniacza na fragmenty, które przekazują sygnały do sąsiednich komórek i leukocytów poprzez odkładanie się na celach lub uwalnianie do płynu zewnątrzkomórkowego⁹.

Locus dopełniacza w regionie MHC klasy III jest szczególnie interesujący ze względu na ważną rolę szlaku klasycznego w usuwaniu potencjalnie patogennych kompleksów immunologicznych¹⁴. Toczeń jest związany z niskimi poziomami C3 w systemie dopełniacza¹⁵, a deficyty niektórych białek dopełniacza są związane z toczeniem¹⁶.

Neutrofile i zewnątrzkomórkowe pułapki

Neutrofile, szczególnie granulocyty o niskiej gęstości, oraz produkty neutrofili, w tym zewnątrzkomórkowe pułapki neutrofilowe (NETs), pozostają potencjalnym źródłem stymulujących kwasów nukleinowych i aktywacji wrodzonego układu immunologicznego¹⁷. Zaobserwowano, że w toczniu funkcja neutrofili jest nieprawidłowa na kilku poziomach⁶.

Neutrofile wykazują zmniejszoną zdolność fagocytarną i niezdolność do usuwania komórek apoptotycznych, które są znanym źródłem normalnie ukrytych autoantygenów⁶. Jednak w toczniu neutrofile powodują zwiększony stan zapalny z powodu określonych interakcji między osoczem krwi a innymi komórkami układu odpornościowego (szczególnie dopełniaczem, cytokinami i cząsteczkami adhezji komórkowej)¹⁸.

Współczesne strategie terapeutyczne

Zrozumienie roli interferonu typu I w patogenezie tocznia doprowadziło do rozwoju celowanych terapii³. Anifrolumab zakłóca pętlę samowzmacniania interferonu typu I, która może wyzwalać utratę tolerancji immunologicznej i autoimmunizację, ponieważ blokuje sygnalizację interferonu typu I w pDC i hamuje indukcję interferonów typu I po stymulacji kompleksami immunologicznymi³.