Czynniki genetyczne w patogenezie tętniaka aorty piersiowej

Czynniki genetyczne stanowią istotny element patogenezy tętniaka aorty piersiowej, szczególnie u pacjentów młodszych. Około 20% przypadków tętniaków aorty piersiowej ma podłoże genetyczne, co czyni je znacznie bardziej dziedzicznymi niż tętniaki aorty brzusznej¹².

Mutacje genetyczne prowadzą do dysregulacji sygnalizacji TGF-β, nieprawidłowej przebudowy macierzy pozakomórkowej oraz zaburzeń funkcji komórek mięśni gładkich naczyniowych. Podstawowe szlaki komórkowe zaangażowane w dziedziczne powstawanie tętniaka obejmują mutacje w genach kodujących macierz pozakomórkową, a także białka struktury i sygnalizacji komórek mięśni gładkich²³.

Najczęstsze mutacje genetyczne

Mutacje w genie ACTA2 zostały zidentyfikowane u 14-20% osób z rodzinnym tętniakiem i rozwarstwieniam aorty piersiowej (familial TAAD). Gen ACTA2 dostarcza instrukcji do wytwarzania białka zwanego aktyna alfa-2 mięśni gładkich, które znajduje się w komórkach mięśni gładkich naczyniowych⁴.

Mutacje genu ACTA2 związane z rodzinnym TAAD zmieniają pojedyncze aminokwasy w białku aktyny alfa-2 mięśni gładkich. Zmiany te prawdopodobnie wpływają na sposób funkcjonowania białka w skurczu mięśni gładkich, zakłócając zdolność sarkomerów do zapobiegania rozciąganiu się tętnic. Nieprawidłowe rozciąganie aorty skutkuje poszerzeniem aorty, tętniakami i rozwarstwieniam charakterystycznymi dla rodzinnego TAAD⁴.

Mutacje genu TGFBR2 zostały znalezione u 2,5% osób dotkniętych chorobą. Mutacje genu TGFBR2 zmieniają strukturę receptora, co zakłóca przekazywanie sygnału. Zaburzone sygnalizowanie może upośledzać wzrost i rozwój komórek, chociaż nie wiadomo, jak te zmiany skutkują specyficznymi nieprawidłowościami aorty związanymi z rodzinnym TAAD⁴.

Zespół Marfana i szlak TGF-β

Jednym z najbardziej inspirujących odkryć ostatnich lat była obserwacja zaangażowania szlaku czynnika wzrostu transformującego (TGF-β) w kilku zaburzeniach tkanki łącznej. Pierwszym zaburzeniem tkanki łącznej powiązanym ze szlakiem TGF-β był zespół Marfana⁵.

Podstawowa patogeneza powstawania tętniaka w zespole Marfana była początkowo uważana za konsekwencję wrodzonej słabości strukturalnej tkanek z powodu strukturalnie nieprawidłowych włókien fibryliny-1. Jednak ostatnie odkrycia zmieniły to spojrzenie i obecnie uznaje się, że włókna fibryliny-1 odgrywają również ważną rolę funkcjonalną w złożonym szlaku TGF-β⁶.

Ponieważ duży kompleks latentny wiąże TGF-β, nieprawidłowe włókna fibryliny-1 będą prowadzić do niepowodzenia sekwestracji macierzowej latentnego kompleksu TGF-β, a tym samym zwiększenia ilości aktywnego TGF-β, który z kolei leży u podstawy pleiotropowych manifestacji w zespole Marfana. Aorta w zespole Marfana wykazuje typowe cechy cystycznej degeneracji błony środkowej z zakłóceniem włókien elastycznych i zwłóknieniem błony środkowej⁶⁷.

TGF-β związane waskulopatie

Dodatkowe dowody na zaangażowanie szlaku TGF-β w chorobę tętniakową pochodzą z odkrycia, że mutacje w kilku genach kodujących różne składniki szlaku skutkują stanami tętniakowym, które mają niezaprzeczalne nakładanie kliniczne z zespołem Marfana. Jasne jest, że zaburzenia te są częścią szerokiego spektrum i może być wygodniejsze grupowanie ich pod terminem waskulopatie związane z TGF-β⁶.

Zwiększone sygnalizowanie TGF-β zostało również zgłoszone w ludzkich próbkach aorty pacjentów z izolowanym TAAD i podstawowymi mutacjami ACTA2 lub MYH11. Dokładny związek nie jest jeszcze w pełni zrozumiany, ale powiązania między cytoszkieletem a wieloma aspektami szlaku sygnalizacyjnego TGF-β zostały ustanowione, w tym transportem i aktywnością receptorów TGF-β oraz efektorów sygnalizacyjnych⁸.

Mutacje w genach strukturalnych

Znaczenie nienaruszonych i prawidłowo funkcjonujących komórek mięśni gładkich naczyniowych jest podkreślone przez odkrycie, że warianty patogenne w genach zaangażowanych w jednostkę kurczliwo-elastyczną komórek mięśni gładkich naczyniowych (ACTA2, MYH11, MYLK, PRKG1) powodują zespołowe i niezespołowe formy TAAD⁹.

Mutacje w genach kodujących składniki macierzy pozakomórkowej oraz białka struktury i sygnalizacji komórek mięśni gładkich stanowią podstawę dziedzicznych form tętniaka aorty. Elastyna-komórki mięśni gładkich naczyniowych jednostka kurczliwa w aorcie jest elementem funkcjonalnym i strukturalnym, który odpowiada na pulsacyjne ciśnienie krwi i przepływ; w związku z tym mutacje w genach zaangażowanych w integralność macierzy pozakomórkowej i skurcz komórek mięśni gładkich naczyniowych zostały zidentyfikowane w większości dziedzicznych czynników ryzyka chorób aorty piersiowej¹⁰.

Zaburzenia dwupłatkowej zastawki aortalnej

Zazwyczaj zastawka między dolną lewą komorą serca a aortą ma trzy płatki. Dwupłatkowa zastawka ma tylko dwa płatki. Osoby urodzone z dwupłatkową zastawką aortalną są bardziej narażone na tętniaka piersiowego. Znaczące mutacje genetyczne zidentyfikowane zarówno w dwupłatkowej zastawce aortalnej (BAV), jak i niezespołowym TAAD są zaangażowane w nieprawidłowe sygnalizowanie TGF-β i dysregulację komórek mięśni gładkich naczyniowych predysponującą do poszerzenia tętniakowego³¹¹.

Istnieją różnice między patogenezą TAAD/BAV a TAAD/TAV (trójpłatkowa zastawka aortalna) w odniesieniu do ich procesów patofizjologicznych i mechanizmów molekularnych. Patogeneza TAAD/TAV okazała się być bardziej związana z ekspresją genów związanych z układem immunologicznym w porównaniu do TAAD/BAV¹².

Geny o mniejszej penetracji

Identyfikacja genów patogennych znacząco wpływa na diagnostykę i leczenie niezespołowego TAAD. Liczne potencjalnie patogenne warianty genetyczne leżące u podstaw niezespołowego TAAD dopiero zaczynają być wyjaśniane. Wyzwaniem jest identyfikacja tych z bezobjawowymi tętniakami w celu elektywnej naprawy¹³.

Mutacje w genie LTBP3 zostały zidentyfikowane u pacjentów z TAAD, dostarczając więcej dowodów klinicznych wspierających jego związek z TAAD. Gen LTBP3 koduje białko wiążące latentny czynnik wzrostu transformującego beta 3, które ma podobną strukturę do FBN1. LTBP3 reguluje aktywność TGF-β poprzez umożliwienie jego wydzielania, kierowanie go do określonych miejsc w macierzy pozakomórkowej i uczestnictwo w jego aktywacji¹⁴¹⁵.

Czynniki epigenetyczne

Dane sugerują potencjalny czynnik epigenetyczny w rozwoju niezespołowego TAAD. Zmieniona ekspresja i zmiany epigenetyczne cytokin były obecne w próbkach tkanek TAAD. Ta złożoność sprawiła, że opracowanie wytycznych dotyczących badań przesiewowych i interwencji dla niezespołowego TAAD jest wyzwaniem³¹⁶.

Różnice regionalne w predyspozycji genetycznej

Różnorodność strukturalna aorty piersiowej i brzusznej może przyczyniać się do różnic obserwowanych w patogenezie tętniaków aorty brzusznej i piersiowej. Degeneracja błony środkowej jest jakościowo i ilościowo znacznie większa u pacjentów z tętniakami aorty piersiowej niż u pacjentów z tętniakami aorty brzusznej¹⁷.

Różnorodność w pochodzeniu komórek mięśni gładkich naczyniowych i wzorcach wzrostu segmentalnego przyczynia się do różnic w gęstości mikrofibryli macierzy pozakomórkowej i reaktywności komórek mięśni gładkich naczyniowych na wazaktywne czynniki wzrostu, z wpływem na podatność na degenerację tętniakową¹⁸.