Mechanizmy molekularne w patogenezie tętniaka aorty piersiowej

Mechanizmy molekularne leżące u podstaw patogenezy tętniaka aorty piersiowej stanowią złożoną sieć wzajemnie powiązanych procesów biochemicznych i komórkowych. Kluczową rolę odgrywają zaburzenia w sygnalizacji komórkowej, degradacja składników macierzy pozakomórkowej oraz nieprawidłowe funkcjonowanie komórek mięśni gładkich naczyniowych¹².

Szlak sygnałowy TGF-β

Czynnik wzrostu transformującego beta (TGF-β) stanowi centralny element w patogenezie tętniaka aorty piersiowej. Składniki szlaku sygnałowego TGF-β, w tym receptory i białka SMAD, są fundamentalne dla syntezy białek kurczliwych komórek mięśni gładkich, białek macierzy pozakomórkowej, elastyny i kolagenu³.

TGF-β jest wydzielany jako duże kompleksy latentne składające się z TGF-β, peptydu związanego z latencją oraz białka wiążącego latentny TGF-β. TGF-β wiąże się ze swoim receptorem typu 2 (TGFBR2) na powierzchni komórki, który następnie rekrutuje i fosforyluje receptor TGF-β typu 1 (TGFBR1)⁴.

Chociaż szlak sygnałowy TGF-β jest podstawowym mechanizmem syntezy białek kurczliwych i macierzy pozakomórkowej, złożoność tego sygnalizowania oznacza, że wewnętrzna rola TGF-β w patofizjologii tętniaków aorty pozostaje niejasna. Obecne rozumienie roli TGF-β w tętniaku aorty piersiowej jest specyficzne dla stadium: TGF-β chroni przed tętniakiem we wczesnych stadiach choroby i promuje progresję choroby w późnych stadiach⁴.

Dysfunkcja komórek mięśni gładkich naczyniowych

Utrata integralności strukturalnej spowodowana dysfunkcją komórek mięśni gładkich naczyniowych (VSMC), w tym apoptozą i degradacją macierzy pozakomórkowej, prowadzi do osłabienia i poszerzenia ściany aorty, które są charakterystyczne dla tętniaka aorty. Nierównowaga w naprawczej/produkcji macierzy pozakomórkowej i zapalnej/degradacji macierzy pozakomórkowej w komórkach mięśni gładkich, które przeszły przełączenie fenotypowe i są znane jako syntetyczne komórki mięśni gładkich w odpowiedzi na stałe bodźce patologiczne, uszkadza ścianę aorty³.

Przełączanie fenotypowe komórek mięśni gładkich naczyniowych stanowi adaptacyjną odpowiedź na bodźce stresowe, takie jak zmiany hemodynamiczne wynikające z chorób sercowo-naczyniowych, starzenia się, stylu życia i predyspozycji genetycznych. Po dłuższym narażeniu na bodźce stresowe, przełączanie fenotypowe komórek może inicjować patologiczną przebudowę, która przyczynia się do patogenezy tętniaka aorty piersiowej wstępującej⁵⁶.

Apoptoza komórek mięśni gładkich naczyniowych została wykazana zarówno u ludzi, jak i u myszy z tętniakami aorty piersiowej. Proces ten prowadzi do znaczącej utraty lub dezorganizacji komórek mięśni gładkich w błonie środkowej, co bezpośrednio wpływa na wytrzymałość strukturalną ściany aorty²⁷.

Degradacja macierzy pozakomórkowej

Główne cechy histopatologiczne związane z tętniakiem aorty piersiowej wstępującej to nieprawidłowości składników komórkowych i macierzowych błony środkowej. Obejmują one degradację i fragmentację elastyny, dezorganizację kolagenu oraz utratę liczby komórek mięśni gładkich naczyniowych⁸.

W tętniaku aorty piersiowej wstępującej dysfunkcja komórek mięśni gładkich naczyniowych powoduje nierównowagę między produkcją aktywnych metaloproteaz macierzy (MMP), szczególnie MMP-2 i MMP-9, a zmniejszoną ekspresją inhibitorów tkankowych metaloproteaz (TIMP), głównie TIMP-1. To z kolei ułatwia rozłączenie komórek mięśni gładkich naczyniowych, skutkując przebudową tkanki aorty⁸.

Działanie enzymów proteolitycznych, szczególnie metaloproteaz macierzy i proteaz serynowych, zostało powiązane z destrukcją macierzy pozakomórkowej. Zwiększona aktywność metaloproteaz macierzy prowadzi do rozległej proteolizy składników strukturalnych ściany aorty⁷⁹.

Zaburzenia połączeń elastyna-komórki mięśni gładkich

Zakłócenie połączeń elastyna-komórki mięśni gładkich naczyniowych odgrywa kluczową rolę w powstawaniu tętniaka, nie tylko poprzez uszkodzenie integralności strukturalnej ściany aorty, ale także poprzez zmianę procesów komórkowych, takich jak mechanotransdukcja i przebudowa cytoszkieletu komórek mięśni gładkich naczyniowych⁸.

Mechanotransdukcja to biochemiczny proces, przez który komórki śródbłonka i komórki mięśni gładkich naczyniowych przekształcają bodźce mechaniczne poprzez cytoszkielet, prowadząc do odpowiedzi wewnątrzkomórkowych i zmian pozakomórkowych. Mechanobiologia sugeruje, że komórkowe odbieranie sygnałów mechanicznych i regulacja macierzy pozakomórkowej są kluczowe dla utrzymania homeostazy mechanicznej i prawidłowej funkcji naczyniowej¹⁰.

Stres oksydacyjny i dysfunkcja mitochondrialna

Reaktywne formy tlenu mitochondrialnego (mtROS) mogą odgrywać kluczową rolę w fibrogenezie. Reakcja zapalna indukowana przez dysfunkcję mitochondrialną charakteryzuje się uwolnieniem mediatorów zapalnych, takich jak chemokiny, cytokiny i molekuły adhezyjne¹¹.

Na podstawie dostępnych danych można sformułować jednoczącą hipotezę, zgodnie z którą dysfunkcja mitochondrialna może mieć podwójną rolę w rozwoju tętniaka aorty piersiowej. Zmiany patologiczne mogą opierać się na dwóch procesach patologicznych. Po pierwsze, mitochondria mogą aktywować reakcję prozapalną poprzez uwolnienie mtDAMP, po którym następuje przewlekłe zapalenie i zmiany struktury macierzy pozakomórkowej. Po drugie, generowanie mtROS może odgrywać kluczową rolę w fibrogenezie¹².

Zaburzenia homeostazy proteoglikanów

Nagromadzenie dużych agregatowych proteoglikanów, agrekanu i wersykanu, stanowi charakterystyczną cechę patologiczną tętniaka aorty piersiowej wstępującej, zmienia fenotyp i przeżywalność komórek mięśni gładkich naczyniowych, kompromitując funkcję aorty, i może wynikać ze zmniejszonej proteolizy¹³.

Zwiększenie glikozaminoglikanów i proteoglikanów w aorcie piersiowej prowadzi do obrzęku ściany aorty i wzrostu naprężenia mechanicznego, co w konsekwencji wywołuje osłabienie ściany aorty. Tętniaki aorty piersiowej wydają się przechodzić zmianę, w której normalna struktura rozpada się z nagromadzeniem złożonych molekuł protein-węglowodanowych znanych jako proteoglykany⁴¹⁴.

Pyroptoza i programowana śmierć komórkowa

N-terminalny fragment GSDMD indukuje prozapalną formę programowanej śmierci komórkowej określaną jako pyroptoza. Ten proces przyczynia się do dalszego uszkodzenia ściany aorty i pogłębienia procesu zapalnego w obrębie tkanki tętniakowej¹⁵.

Zaburzenie składników wewnątrzkomórkowych zaangażowanych w funkcję kurczliwą komórek mięśni gładkich naczyniowych również powoduje dziedziczne choroby aorty piersiowej. Jednostka kurczliwa elastyna-komórki mięśni gładkich naczyniowych w aorcie jest elementem funkcjonalnym i strukturalnym, który odpowiada na pulsacyjne ciśnienie krwi i przepływ¹⁵.