Procesy zapalne i immunologiczne w patogenezie tendinopatii

Przez wiele lat w środowisku medycznym panowało przekonanie o braku procesów zapalnych w patogenezie tendinopatii, co doprowadziło do rezygnacji z terminu „zapalenie ścięgna” (tendinitis) na rzecz „tendinopatii”. Jednak najnowsze systematyczne analizy dowodów naukowych wykazały, że wiele twierdzeń o nieobecności zapalenia w tendinopatii było opartych bardziej na przekonaniach niż na rzetelnych danych naukowych¹. Współczesne badania jednoznacznie potwierdzają istotną rolę procesów zapalnych w rozwoju i perpetuacji tendinopatii².

Dowody na obecność zapalenia w tendinopatii

Malejąca popularność terminu „zapalenie ścięgna” odzwierciedlała sceptycyzm dotyczący roli zapalenia w degeneracji ścięgien². Kilka badań stwierdzało, że w próbkach od pacjentów z tendinopatią nie było obecnych komórek zapalnych, ale badano tylko neutrofile, a nie inne typy komórek zapalnych². W rzeczywistości dowody wspierające rolę zapalenia w patogenezie tendinopatii stały się w ostatnich latach coraz bardziej przytłaczające, przy czym większość badań wykazuje zwiększoną liczbę makrofagów w chorych ścięgnach².

Makrofagi odgrywają zasadniczą rolę w organizowaniu zapalenia i naprawy tkanek³. Rosnące dowody wykazały, że mechanizmy zapalne i układ immunologiczny wrodzony są aktywowane w mikrośrodowisku macierzy ścięgnistej podczas uszkodzenia tkanki i zaburzonej homeostazy³. Najnowsze dysekcje mechanistyczne podkreśliły rolę cytokiny IL-33, członka rodziny cytokin IL-1, która odgrywa główną rolę w odpowiedziach immunologicznych wrodzonych i nabytych, w komunikacji macierz/zapalenie podczas uszkodzenia ścięgna³.

Interleukin-33 jako kluczowa cytokina

Interleukin-33 (IL-33) wyłania się jako jedna z najważniejszych cytokin zapalnych w patogenezie tendinopatii. Ta alarming cytokina należy do rodziny IL-1 i pełni kluczową funkcję w inicjowaniu i utrzymywaniu procesów zapalnych w ścięgnach⁴. Badania wykazały, że ekspresja IL-33 jest zwiększona w ludzkich biopsyjnych próbkach tendinopatycznych, podczas gdy rekombinowany ludzki IL-33 promuje uwalnianie cytokin prozapalnych i znacząco przesuwa produkcję macierzy w kierunku fenotypu kolagenu III⁴.

Molekularne mechanizmy zapalenia

Mechanizmy molekularne zaangażowane w zapalenie obejmują uwalnianie cytokin zapalnych, takich jak IL-1, które zmniejsza ekspresję mRNA kolagenu typu I w ludzkich tenocytach i powoduje degradację macierzy pozakomórkowej w ścięgnie⁵. Najczęściej akceptowaną przyczyną tego stanu jest zespół nadużycia w połączeniu z czynnikami wewnętrznymi i zewnętrznymi prowadzącymi do progresywnej interferenci lub niepowodzenia wrodzonej odpowiedzi gojącej⁵.

W badaniach eksperymentalnych z ludzkim uszkodzeniem ścięgna zaobserwowano nieproporcjonalną ekspresję niektórych cytokin i metaloproteinaz macierzowych (MMP), prostaglandyny E2 (PGE2), interleukiny-6 (IL-6) i interleukiny-1β (IL-1β)⁶. Te czynniki biologiczne prowadzą do defektów przebudowy macierzy pozakomórkowej i przyczyniają się do nieprawidłowej diferentacji komórek macierzystych ścięgna w komórki niebędące ścięgnami⁶.

Rola interleukiny-17 w procesach zapalnych

Interleukin-17 (IL-17) to kolejna emerging cytokina zapalna odgrywająca kluczową rolę w biologii fibroblastów i patogenezie tendinopatii⁷. IL-17A indukuje cytokiny prozapalne i apoptozę in vitro oraz ponownie powoduje znaczące przełączenie w produkcji macierzy pozakomórkowej kolagenu⁷. Ta cytokina wpływa na homeostazę ścięgna poprzez modulację procesów syntezy i degradacji kolagenu.

Badania wykazały, że IL-17A nie tylko promuje procesy zapalne, ale także bezpośrednio wpływa na fenotyp komórek ścięgnistych, prowadząc do zmian w profilu ekspresji genów związanych z syntezą macierzy pozakomórkowej. Te zmiany molekularne przyczyniają się do charakterystycznych zmian strukturalnych obserwowanych w tendinopatii, w tym do zwiększonej produkcji kolagenu typu III kosztem kolagenu typu I.

Zapalenie neurogeniczne i komórki tuczne

Rosnące dowody wskazują, że komórki tuczne służą jako ważne ogniwo między obwodowym układem nerwowym a układami immunologicznymi, powodując tak zwane zapalenie neurogeniczne⁸. Przewlekłe bolesne ścięgna wykazują podwyższone ilości mediatorów bólu, takich jak glutaminian i substancja P, a także zwiększoną ekspresję i pobudliwość receptorów bólu, takich jak receptor glutaminianowy NMDAR1 i receptor SP NK1, znajdujących się na wrastających nerwach i komórkach immunologicznych⁸.

Mechanizmy zapalenia neurogennego w tendinopatii obejmują złożone interakcje między układem nerwowym a komórkami immunologicznymi. Komórki tuczne, po aktywacji przez neuropeptydy, uwalniają mediatory zapalne, które z kolei sensytyzują zakończenia nerwowe i perpetuują cykl bólu i zapalenia. Ten mechanizm może tłumaczyć przewlekły charakter bólu w tendinopatii oraz trudności w jego leczeniu.

Glutaminian jako mediator zapalny

Glutaminian odgrywa szczególną rolę jako neurotransmiter i mediator zapalny w patogenezie tendinopatii. Badania histologiczne i immunohistochemiczne wykazały wzrost barwienia glutaminianu w bolesnych tendinopatycznych ścięgnach stożka rotatorów wraz z klasycznymi zmianami histologicznymi, które obejmowały zwiększoną dezorganizację kolagenu i komórkowość⁹. Wykazano także znaczące barwienie niektórych receptorów jonotropowych i metabotropowych na komórkach ścięgnistych znajdujących się w uszkodzonej tkance stożka rotatorów, na przykład NMDAR1 i mGluR1².

Praca ta wykazała związek między zmianami glutaminergicznymi i prozapalnymi w komórkach ścięgnistych a bólem². Glutaminian indukuje ból i hiperalgezję po wstrzyknięciu wokół ludzkiej tkanki ścięgnistej⁹. Te odkrycia wskazują na glutaminian jako potencjalny cel terapeutyczny w leczeniu tendinopatii, szczególnie w kontekście farmakologicznego blokowania szlaków glutaminian-NMDA-receptor.

Hipoksja i reakcje zapalne

Badania wykazały, że białka związane z hipoksją są obecne we wczesnych biopsyjnych próbkach tendinopatii, a następnie w badaniach mechanistycznych wykazano, że hipoksja reguluje mediatory zapalne i apoptotyczne w komórkach ścięgnistych związanych ze znaczącym przesunięciem w syntezie macierzy kolagenowej⁷. Hipoksja aktywuje czynnik transkrypcyjny HIF-1, który z kolei indukuje ekspresję genów prozapalnych i angiogennych.

Równowaga między zapaleniem a degeneracją

Współczesne rozumienie patogenezy tendinopatii wskazuje, że zapalenie i degeneracja nie wykluczają się wzajemnie, ale współdziałają w kaskadzie patogenetycznej¹⁰. Zmiany zapalne i degeneracyjne nie są znajdowane w izolacji w ocenach histopatologicznych tendinopatii i bardzo często współistnieją w sąsiadujących obszarach próbek patologicznych¹¹.

Te obserwacje w ludzkich tendinopatii dodatkowo wspierają splątane role zapalenia i następującej degeneracji w obrębie ścięgien, które są wspierane przez zmiany biochemiczne ujawnione przez badania mikrodializy¹⁰. Zrozumienie tej równowagi jest kluczowe dla opracowania skutecznych strategii terapeutycznych, które mogłyby modulować procesy zapalne bez hamowania koniecznych mechanizmów naprawczych.

Implikacje terapeutyczne procesów zapalnych

Zrozumienie roli procesów zapalnych w patogenezie tendinopatii otwiera nowe możliwości terapeutyczne. Potencjalne farmakologiczne podejścia lecznicze oparte na mechanizmach mogłyby zostać opracowane poprzez blokowanie promotorów wzrostu nerwów, takich jak NGF, i promowanie inhibitorów wzrostu nerwów, takich jak semaforyny, a także blokowanie szlaków glutaminian-NMDA-receptor, które są prominentne w przewlekłym bólu ścięgnistym¹².

Najnowsze badanie eksperymentalne wykazało, że przy użyciu techniki EPI w tendinopatii rzepki zwiększa się poziom białek przeciwzapalnych, takich jak receptor gamma aktywowany przez proliferatory peroksysomów (PPAR)⁶. Technika EPI powoduje aktywację mechanizmów molekularnych i komórkowych ścięgna odpowiedzialnych za fagocytozę i regenerację zdegenerowanej tkanki⁶. Te odkrycia sugerują możliwość modulowania procesów zapalnych w kierunku regeneracji zamiast degeneracji.