Inhibitory mTOR w prewencji stwardnienia guzowatego

Inhibitory szlaku mechanistycznego celu rapamycyny (mTOR) reprezentują nowatorskie podejście w profilaktycznym leczeniu stwardnienia guzowatego. Stwardnienie guzowate wynika z nadmiernej aktywności szlaku mTOR, dlatego inhibitory tej ścieżki sygnałowej, takie jak sirolimus i ewerolimus, stanowią racjonalną terapię celowaną¹². W przeciwieństwie do tradycyjnego podejścia objawowego, inhibitory mTOR oferują możliwość modyfikacji samego mechanizmu choroby.

Wiedza o tym, że TSC jest chorobą genetyczną z objawami manifestującymi się już w okresie prenatalnym oraz że inhibitory mTOR nie tylko mogą modyfikować przebieg choroby, ale są także bezpieczne i dobrze tolerowane u starszych dzieci i dorosłych, doprowadziła do hipotezy, że leczenie inhibitorami mTOR może stanowić unikalną okazję do zapobiegania manifestacjom TSC przed ich wystąpieniem¹.

Mechanizm działania inhibitorów mTOR

Szlak mTOR odgrywa kluczową rolę w kontroli wzrostu i proliferacji komórek. W stwardnieniu guzowatym mutacje w genach TSC1 lub TSC2 prowadzą do dysregulacji tego szlaku, co skutkuje nadmierną proliferacją komórek i tworzeniem charakterystycznych guzów (hamartomów) w różnych narządach²³. Inhibitory mTOR, blokując ten szlak, mogą teoretycznie zapobiegać rozwojowi guzów oraz innych manifestacji choroby.

Sirolimus, pierwotnie opracowany jako lek immunosupresyjny, został zatwierdzony przez FDA do leczenia limfangioleiomiomatozy (LAM), progresywnej choroby płuc występującej głównie u dorosłych kobiet z TSC, oraz jako miejscowe leczenie włókniaków naczyniowych twarzy związanych z TSC⁴. Te zatwierdzenia stanowią podstawę dla badań nad szerszym zastosowaniem sirolimusu w TSC.

Badania nad bezpieczeństwem u niemowląt

Przed przeprowadzeniem definitywnych badań klinicznych testujących hipotezę, że inhibitory mTOR w okresie niemowlęcym mogą być stosowane jako leczenie profilaktyczne, konieczne było ustalenie minimalnego poziomu pewności, że odpowiednie dawki mogą być bezpiecznie osiągnięte i utrzymane w tej populacji⁴. Badanie kliniczne I fazy było pierwszym prospektywnym badaniem oceniającym potencjał inhibitora mTOR w zapobieganiu wystąpieniu napadów i progresji padaczki u niemowląt z TSC wysokiego ryzyka.

Wyniki tego pionierskiego badania wykazały, że sirolimus jest zarówno bezpieczny, jak i dobrze tolerowany przez niemowlęta z TSC w pierwszym roku życia¹⁵. Dodatkowo, wstępne wyniki sugerują korzystny profil skuteczności w porównaniu z poprzednimi kohortami pacjentów z TSC niepoddanych wczesnemu leczeniu sirolimusem¹.

Badanie kliniczne TSC-STEPS

Na podstawie obiecujących wyników badań wstępnych rozpoczęto prospektywne badanie kliniczne II fazy TSC-STEPS (TSC Sirolimus and TSC Epilepsy Prevention Study), które jest obecnie prowadzone w 13 ośrodkach: 12 w Stanach Zjednoczonych i 1 w Sydney w Australii⁶. Badanie zostało uruchomione w 2021 roku i nadal rekrutuje uczestników, badając wykorzystanie sirolimusu jako leczenia niemowląt z TSC⁶.

Tym, co wyróżnia TSC-STEPS od badań z wigabatryną, jest to, że leczenie rozpoczyna się już od pierwszego dnia życia, jeszcze przed manifestacją klinicznych objawów, wykorzystując wcześniej omówione metody diagnostyki prenatalnej⁶. Leczenie tak wczesne ma kluczowe znaczenie, biorąc pod uwagę, że dwie trzecie osób z TSC będzie miało napady przed pierwszymi urodzinami⁶.

TSC-STEPS jest randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniem oceniającym bezpieczeństwo i skuteczność wczesnego stosowania sirolimusu w zapobieganiu lub opóźnianiu wystąpienia napadów u niemowląt z TSC⁷. Badanie stanowi część większego portfolio prac prowadzonych z międzynarodowymi współpracownikami w ramach konsorcjum TSC, mającego na celu wykorzystanie leków, które wykazały skuteczność w leczeniu TSC i szlaku mTOR, w sposób proaktywny, profilaktyczny lub modyfikujący przebieg choroby².

Potencjalne korzyści wielonarządowe

Fundamentalną różnicą podejścia TSC-STEPS jest to, że nie leczy się objawów stwardnienia guzowatego, ale samą chorobę⁸. Oczekuje się, że pierwsze zmiany będą obserwowane w zakresie padaczki, ale istnieje nadzieja na zmiany w wielu innych aspektach choroby. Pytania badawcze obejmują możliwość zmniejszenia prawdopodobieństwa rozwoju guzów nerek lub zmian skórnych, a także redukcji ryzyka wystąpienia autyzmu czy trudności w nauce⁸.

Wczesne hamowanie mTOR może zapobiegać rozwojowi włókniaków naczyniowych twarzy, jak sugeruje opis przypadku u jednej z bliźniaczek jednojajowych leczonej systemowym ewerolimusem z powodu SEGA od czwartego roku życia⁹. Obecne wytyczne ograniczają stosowanie doustnych inhibitorów mTORC1 do leczenia zmian skórnych TSC u osób, które nie kwalifikują się do podejść chirurgicznych i których zmiany skórne niosą poważne ryzyko nawracających i rozległych krwawień⁹.

Wyzwania i perspektywy

Kluczowym wyzwaniem w implementacji profilaktycznego leczenia inhibitorami mTOR jest diagnozowanie pacjentów przed wystąpieniem objawów⁸. Jednak zwiększone wykorzystanie podejść genetycznych sprawia, że staje się to coraz bardziej możliwe. Gdy można postawić diagnozę klinicznie lub genetycznie przed wystąpieniem objawów, teoretycznie można celować w chorobę za pomocą odpowiednich terapii⁸.

Leczenie TSC składa się przede wszystkim z zarządzania objawami spowodowanymi hamartomami oraz środków profilaktycznych mających na celu uniknięcie utraty funkcji dotkniętego narządu⁹. Profilaktyczne stosowanie inhibitorów mTOR może fundamentalnie zmienić to podejście, umożliwiając zapobieganie powstawaniu hamartomów, a nie tylko leczenie ich konsekwencji.

Badania nad sirolimusem jako profilaktycznym leczeniem TSC są wspierane przez wyniki pracy, która dostarcza wstępnych dowodów na to, że prewencyjny sirolimus jest zarówno bezpieczny, jak i tolerowany u niemowląt z TSC, co jest zgodne z poprzednimi retrospektywnymi badaniami z inhibitorami mTOR w tej populacji oraz prospektywnymi badaniami klinicznymi u starszych dzieci i dorosłych z TSC⁴.