Patogeneza schwannomatozy – mechanizmy molekularne rozwoju nowotworów

Patogeneza schwannomatozy stanowi przykład złożonego procesu nowotworowego, w którym kluczową rolę odgrywają zaburzenia funkcji genów supresorowych nowotworów zlokalizowanych na chromosomie 22q. W przeciwieństwie do większości nowotworów, które rozwijają się zgodnie z klasycznym modelem dwóch uderzeń Knudsona, schwannomatoza wymaga współdziałania co najmniej dwóch różnych genów supresorowych, co czyni ją paradygmatem dla zespołów predyspozycji nowotworowej spowodowanej jednoczesną inaktywacją wielu genów¹.

Geny supresorowe zaangażowane w patogenezę schwannomatozy

Podstawowe znaczenie w rozwoju schwannomatozy mają trzy główne geny supresorowe nowotworów zlokalizowane na chromosomie 22q: SMARCB1, LZTR1 oraz NF2. Mutacje zarodkowe genów SMARCB1 lub LZTR1 zostały zidentyfikowane u 86% przypadków rodzinnych i 40% sporadycznych pacjentów ze schwannomatozą¹². Gen SMARCB1, znany również jako INI1, hSNF5 lub BAF47, jest genem supresorowym nowotworów, który reguluje cykl komórkowy, wzrost i różnicowanie komórek³.

Białko kodowane przez gen NF2, zwane merlinem lub schwannominą, pełni funkcję supresorową poprzez regulację licznych szlaków proliferacyjnych. Merlina można traktować jako białko rusztowaniowe, które pośrednio łączy aktynę F, receptory transbłonowe i efektory wewnątrzkomórkowe w celu modulowania szlaków sygnałowych kontrolujących wzrost, proliferację i przeżycie komórek. Merlina hamuje szlaki sygnałowe takie jak Wnt/β-katenina, p21, Ras/Raf/MEK/ERK, Rac/PAK/JNK, PI3K/AKT, FAK/Src i mTORC1⁴.

Model czterech uderzeń i trzech kroków

Klasyczny model dwóch uderzeń tumorygenezy nie wydaje się odnosić do guzów pacjentów z mutacjami zarodkowymi SMARCB1, przynajmniej w sensie, że model ten wymagałby dwuallelicznej inaktywacji SMARCB1 jako wystarczającej do inicjacji lub wzrostu guza. Zamiast tego, tumorigeneza w schwannomatozie musi obejmować mutację co najmniej dwóch różnych genów supresorowych nowotworów⁵. Ten wzorzec zdarzeń mutacyjnych wskazuje na model tumorygenezy „4 uderzenia/3 kroki” u pacjentów ze schwannomatozą związaną z SMARCB1⁵.

Mechanizm „czterech uderzeń i trzech kroków” przebiega następująco: Po pierwsze, występuje mutacja zarodkowa w genie SMARCB1 lub LZTR1 (pierwsze uderzenie), następnie dochodzi do utraty heterozygotyczności na chromosomie 22, powodującej utratę drugiego allelu SMARCB1 lub LZTR1 oraz utratę jednego z alleli NF2 (drugie i trzecie uderzenie), a na końcu występuje mutacja somatyczna pozostałych alleli NF2 typu dzikiego (czwarte uderzenie)⁶. Model trzech kroków tumorygenezy wydaje się odnosić do większości schwannom pozytywnych pod względem mutacji LZTR1⁵.

Rola utraty heterozygotyczności chromosomu 22q

Kluczowym elementem patogenezy schwannomatozy jest utrata heterozygotyczności dużych części chromosomu 22q, która obejmuje nie tylko geny SMARCB1 i LZTR1, ale także gen NF2. To zjawisko często pośredniczy w mutacji co najmniej dwóch różnych genów supresorowych nowotworów¹⁷. Analiza guzów od osób ze schwannomatozą ujawniła, że na chromosomie 22 występują różnorodne zmiany genetyczne, zwykle, ale nie zawsze, w tym samym obszarze co gen NF2⁸.

Mechanizmy bólu w schwannomatozie

Interesującym aspektem patogenezy schwannomatozy jest mechanizm powstawania bólu, który stanowi jeden z głównych objawów tego schorzenia. Badania wykazały, że komórki schwannom powodujących ból, w przeciwieństwie do tych niebolących, wydzielają substancje do przestrzeni pozakomórkowej, które uczulają neurony i ułatwiają ich pobudzenie⁹. Pożywka kondycjonowana zebrana z bolesnych guzów schwannom uczulała neurony zwojów korzeni grzbietowych, powodując zwiększoną wrażliwość na depolaryzację przez KCl, zwiększoną odpowiedź na szkodliwe agoniści TRPV1 i TRPA1, a także zwiększoną ekspresję genów związanych z bólem⁹. Liczne cytokiny i chemokiny są wydzielane przez bolesne schwannomy¹⁰ Zobacz więcej: Mechanizmy bólu w schwannomatozie – rola cytokin i neuropeptydów.

Zaburzenia szlaków sygnałowych

Badania nad patogenezą schwannomatozy ujawniły zaangażowanie kilku ważnych szlaków sygnałowych komórkowych. Szczególnie istotne są zaburzenia w szlaku Hippo, który kontroluje wzrost komórek i był implikowany w licznych typach nowotworów. Badania wykazały, że tumorigeneza neurofibromu jest podatna na modyfikację poprzez modulację szlaku Hippo¹¹. Dodatkowo, zaburzenia w szlaku Hippo są powiązane z wieloma nowotworami, a także z zaburzeniami proliferacji komórek Schwanna i mielinizacji¹² Zobacz więcej: Szlaki sygnałowe w patogenezie schwannomatozy – Hippo, mTOR i inne.

Różnice genetyczne między typami schwannomatozy

Mechanizm genetyczny schwannomatozy różni się od neurofibromatozy typu 2. Nie ma dowodów na mutacje zarodkowe w bezpośrednim sekwencjonowaniu genu NF2 wśród pacjentów ze schwannomatozą¹³. Zamiast konstytucyjnych (zarodkowych) mutacji NF2, niezależne mutacje somatyczne wpływające na oba allele NF2 są często wykrywane w schwannomach pacjentów ze schwannomatozą¹⁴. Schwannomy od jednego pacjenta mają te same mutacje konstytucyjne, ale mają różne mutacje somatyczne³.

Niezidentyfikowane czynniki genetyczne

Pomimo znacznych postępów w zrozumieniu podstaw genetycznych schwannomatozy, część przypadków pozostaje genetycznie nierozwiązana. Niektórzy ludzie ze schwannomatozą nie mają zidentyfikowanej mutacji w genie SMARCB1 lub LZTR1. W takich przypadkach przyczyna zaburzenia jest nieznana. Badacze podejrzewają, że mutacje w innych, jeszcze niezidentyfikowanych genach, najprawdopodobniej na chromosomie 22, również przyczyniają się do tego stanu¹⁵. Frakcja przypadków schwannomatozy, głównie sporadycznych, pozostaje genetycznie nierozwiązana¹⁶.