Neuroinflacja w schizofrenii – rola procesów immunologicznych

Neuroinflacja, charakteryzująca się aktywacją układu immunologicznego w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, stanowi jeden z kluczowych mechanizmów patogenetycznych w schizofrenii. Rosnąca liczba dowodów wskazuje, że subkliniczna inflammacja w OUN i dysregulacja immunologiczna mogą odgrywać rolę w etiopatogenezie schizofrenii, co jest wspierane przez dowody immunogenetyczne oraz wyższą częstość chorób autoimmunologicznych u pacjentów ze schizofrenią w porównaniu z populacją ogólną¹.

Hipoteza neuroimmunologiczna schizofrenii proponuje, że łagodna aktywacja układu immunologicznego na obwodzie wywołuje odpowiedź zapalną w mózgu oraz zmiany neurobiologiczne związane z chorobą psychotyczną². Prospektywne badania kohortowe pokazują, że te wskaźniki łagodnej aktywacji immunologicznej poprzedzają pojawienie się objawów².

Cytokiny w patogenezie schizofrenii

Cytokiny, będące głównymi mediatorami zaangażowanymi w koordynację układu immunologicznego, wykazują zmienione poziomy u różnych populacji pacjentów ze schizofrenią¹. Dostępna literatura naukowa opisuje zarówno podwyższone poziomy cytokin prozapalnych, jak i obniżone poziomy cytokin przeciwzapalnych oraz ich wpływ na stan kliniczny i zmiany w obrazowaniu neuroanatomicznym¹.

Szczególną uwagę przyciąga interleukina-6 (IL-6), pleiotropowa cytokina, która ogólnie promuje stan zapalny. Dowody sugerują potencjalnie przyczynową rolę IL-6 w patogenezie psychoz². Co więcej, warianty genetyczne, o których wiadomo, że zwiększają stężenia IL-6, są związane z genetycznym ryzykiem schizofrenii². Te badania randomizacji mendlowskiej eliminują możliwość, że podwyższone stężenia IL-6 są konsekwencją ekspozycji środowiskowych związanych ze schizofrenią, takich jak otyłość i palenie, a zamiast tego sugerują, że IL-6 ma przyczynową rolę w psychozie³.

Mechanizmy neuroinflacji na poziomie molekularnym

Neuroinflacja może prowadzić do patologii istoty białej, zaburzeń połączeniowości i tym samym do pojawienia się objawów schizofrenii¹. Cytokiny, które mogą łatwo przekraczać barierę krew-mózg, indukują reakcje mogące wywołać kaskadową odpowiedź zapalną w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, co prowadzi do aktywacji mikrogleju i redukcji liczby astrocytów, neurotoksyczności, nieprawidłowego przycinania synaps lub apoptozy komórek nerwowych⁴.

Dysfunkcja komórek gleju, które są drugim składnikiem tkanki nerwowej obok neuronów, jest proponowana jako jeden z kluczowych elementów etiopatogenezy schizofrenii, a przynajmniej niektóre z nieprawidłowości je dotyczących mogą być mediowane przez cytokiny⁴. Aktywacja mikrogleju prowadzi do uwolnienia dalszych mediatorów zapalnych, tworząc błędne koło neuroinflacji.

Mikroglej i astrocyty w neuroinflacji

Hipoteza neuroimmunologiczna generalnie zakłada, że mikroglej, rezydentne komórki immunologiczne mózgu, są aktywowane i patogenne w schizofrenii³. Jednak nie jest jasne, czy mikroglej jest bezpośrednim celem IL-6 i nie jest pewne, czy IL-6 może przekraczać barierę krew-mózg i/lub zwiększać jej przepuszczalność dla krążących komórek zapalnych, cytokin i chemokin³.

Nowatorska propozycja sugeruje, że hipofunkcja limfocytów T regulatorowych (Treg) odpowiada za łagodną obwodową disinhibicję immunologiczną i dysregulowaną interakcję astrocytów z mikroglejem, tak że mikroglej jest kierowany w fenotyp rozwojowy, przycinający synapsy, podczas gdy astrocyty zakłócają funkcję neurotransmiterów³.

Związek z traumami wczesnego dzieciństwa

Trauma wczesnego dzieciństwa została powiązana z podwyższonymi obwodowymi poziomami IL-6 oraz szybszym wzrostem poziomów IL-6 i IL-1 z wiekiem u zdrowych dorosłych, co w przypadku IL-6 wydaje się również mieć wpływ na neurofizjologię, ale nie na IQ⁴. Te obserwacje sugerują, że wczesne doświadczenia mogą programować długotrwałe zmiany w funkcjonowaniu układu immunologicznego, zwiększając ryzyko rozwoju schizofrenii w późniejszym życiu.

Mechanizmy epigenetyczne mogą leżeć u podstaw związku między schizofrenią a stresem we wczesnym dzieciństwie⁵. Stres może prowadzić do trwałych zmian w ekspresji genów cytokin, które utrzymują się przez całe życie i predysponują do rozwoju neuroinflacji.

Mikrobiom jelitowy i neuroinflacja

Dysbioza mikrobiota jelitowego wpływa na zachowanie, jak również na funkcjonowanie i dojrzewanie mikrogleju. Dysbioza może również wpływać na aktywność astrocytów z udziałem interferonów typu I oraz metabolitów tryptofanu⁴. Te obserwacje wskazują na istnienie osi jelito-mózg w patogenezie schizofrenii, gdzie zaburzenia mikrobiota jelitowego mogą przyczyniać się do neuroinflacji poprzez modulację układu immunologicznego.

Badania sugerują również, że u niektórych osób rozwój schizofrenii może być związany z dysfunkcją przewodu pokarmowego, taką jak obserwowana w przypadku nieceliakijnej nadwrażliwości na gluten lub nieprawidłowości w mikrobiocie jelitowej⁶. Te mechanizmy mogą tłumaczyć część przypadków schizofrenii, szczególnie tych związanych z zaburzeniami autoimmunologicznymi.

Zmiany strukturalne związane z neuroinflacją

Istnieją coraz liczniejsze dowody na związek między zmianami w poziomach cytokin a strukturą istoty szarej i białej mózgu w schizofrenii⁴. Neuroinflacja może prowadzić do uszkodzenia oligodendrocytów, komórek odpowiedzialnych za tworzenie mieliny, co skutkuje zaburzeniami w przewodzeniu impulsów nerwowych i disconnectivity między różnymi regionami mózgu.

Chroniczna neuroinflacja może również prowadzić do neurodegeneracji poprzez indukcję stresu oksydacyjnego, zaburzenia homeostazy wapniowej oraz aktywację proteaz. Te procesy mogą wyjaśniać progresywne zmiany strukturalne obserwowane u niektórych pacjentów ze schizofrenią, szczególnie w przypadkach o ciężkim przebiegu klinicznym.

Autoimmunologiczne aspekty schizofrenii

Rola dysfunkcji układu immunologicznego w etiopatogenezie schizofrenii jest również demonstrowana przez jej związek z zaburzeniami o znanym podłożu autoimmunologicznym⁵. Schizofrenia wykazuje związek z polimorfizmami genu głównego kompleksu zgodności tkankowej A (MHC-A) oraz z reumatoidalnym zapaleniem stawów poprzez główny kompleks zgodności tkankowej klasy II (MHC-II) lub gen łańcucha DRB1 (HLA-DRB1)⁵.

Te związki genetyczne sugerują wspólne mechanizmy immunologiczne między schizofrenią a klasycznymi chorobami autoimmunologicznymi. Może to tłumaczyć, dlaczego niektórzy pacjenci ze schizofrenią wykazują pozytywną odpowiedź na leczenie immunosupresyjne lub przeciwzapalne.

Implikacje terapeutyczne neuroinflacji

Zrozumienie roli neuroinflacji w patogenezie schizofrenii otwiera nowe możliwości terapeutyczne. Badania kliniczne z wykorzystaniem tocilizumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego przeciwko receptorowi IL-6, są obecnie prowadzone u pacjentów z pierwszym epizodem psychozy⁷. Pierwotnym celem tych badań jest sprawdzenie, czy IL-6 przyczynia się do patogenezy pierwszego epizodu psychozy oraz zbadanie potencjalnych mechanizmów, poprzez które IL-6 wpływa na objawy psychotyczne².

Jednak jak wspomniano wcześniej, żadna stratyfikacja według markerów zapalnych ani żadne mechanistyczne pomiary immunologiczne nie zostały zastosowane w poprzednich badaniach⁷. Randomizowane kontrolowane badanie infliximabu, przeciwciała monoklonalnego przeciwko czynnikowi martwicy nowotworu alfa, wykazało, że odpowiedź przeciwdepresyjna była związana z wyższymi poziomami CRP na początku badania, sugerując, że pacjenci z dowodami aktywacji immunologicznej mogą być lepszymi kandydatami do prób immunoterapii⁷.

Przyszłe kierunki badań

Przyszłe badania nad neuroinflacją w schizofrenii powinny koncentrować się na identyfikacji biomarkerów zapalnych, które mogłyby pomóc w stratyfikacji pacjentów do terapii przeciwzapalnych. Kluczowe będzie również zrozumienie mechanizmów, poprzez które cytokiny wpływają na anhedonię, objawy psychotyczne i funkcje poznawcze⁸.

Szczególnie obiecujące może być badanie związku między redukcją obwodowego stanu zapalnego po infuzji tocilizumabu u pacjentów z psychozą i dowodami stanu zapalnego a centralnymi markerami stresu oksydacyjnego oraz odpowiednią aktywnością mózgu w stanie spoczynku⁸. Te badania mogą dostarczyć dalszych dowodów na potencjalnie przyczynową rolę stanu zapalnego w psychozie⁸.

Neuroinflacja stanowi złożony i wieloaspektowy mechanizm patogenetyczny w schizofrenii, obejmujący interakcje między układem immunologicznym, układem nerwowym a czynnikami środowiskowymi. Zrozumienie tych mechanizmów może prowadzić do opracowania nowych, bardziej precyzyjnych strategii terapeutycznych, szczególnie u pacjentów z dowodami aktywacji immunologicznej.