Klasyfikacja molekularna rdzeniaka zarodkowego – podtypy WNT, SHH i inne

Klasyfikacja molekularna rdzeniaka zarodkowego stanowi jeden z największych przełomów w onkologii pediatrycznej ostatnich dekad. Rdzeniak zarodkowy reprezentuje jeden z najwcześniejszych i najlepiej scharakteryzowanych przykładów podtypów molekularnych wśród guzów litych¹. Współczesna diagnostyka opiera się na zintegrowanym podejściu łączącym tradycyjną klasyfikację histopatologiczną z zaawansowaną analizą molekularną².

Klasyfikacja WHO z 2016 roku wprowadziła rewolucyjne zmiany, wyodrębniając cztery główne podgrupy molekularne rdzeniaka zarodkowego: WNT-aktywowane, SHH-aktywowane oraz non-WNT/non-SHH grupy 3 i 4³. Te podgrupy nie tylko demonstrują głęboką heterogenność genetyczną tego typu guza, ale są niezbędne do profilowania strategii leczenia i wyników opartych na mechanizmach molekularnych⁴.

Najnowsze schematy leczenia są wyznaczane nie tylko przez wiek, stan przerzutów i status resekcji, ale także przez podtyp rdzeniaka zarodkowego⁴. Zmiana paradygmatu w kierunku spersonalizowanej terapii celowanej dla rdzeniaka zarodkowego, która ma na celu zmniejszenie skutków ubocznych standardowych środków cytotoksycznych bez narażania skuteczności terapeutycznej, jest obecnie preferowana i realizowana⁴.

Podtyp WNT-aktywowany

Rdzeniaki zarodkowe WNT-aktywowane stanowią około 10-15% wszystkich przypadków i typowo prezentują się u starszych dzieci, między 7 a 14 rokiem życia¹. Ten podtyp charakteryzuje się aktywacją szlaku sygnałowego Wingless (WNT), który odgrywa kluczową rolę w rozwoju układu nerwowego.

Obecność mutacji CTNNB1 jest patognomiczna dla podtypu molekularnego WNT i ma znaczenie diagnostyczne⁵. Mutacje te dotyczą genu kodującego β-kateninę, kluczowego białka w szlaku WNT. Predyspozycja germinalną do rdzeniaka WNT była niemal wyłącznie związana z nieprawidłowościami APC i była szczególnie częsta w rdzeniakach WNT pozbawionych mutacji CTNNB1⁵.

Podtyp WNT charakteryzuje się bardzo dobrym rokowaniem⁶. Badania kliniczne wykazały, że pacjenci z tym podtypem mogą być leczeni mniejszymi dawkami radioterapii bez pogorszenia wyników leczenia. Badanie ACNS0331 dla choroby średniego ryzyka wykazało gorsze wyniki przy zmniejszonej dawce radioterapii, z wyjątkiem podgrup aktywowanych WNT⁷.

Podtyp SHH-aktywowany

Rdzeniaki zarodkowe aktywowane przez Sonic Hedgehog (SHH) stanowią około 30% wszystkich przypadków i wykazują dwumodalny rozkład prezentacji z pierwszym szczytem występowania u niemowląt i drugim szczytem u dorosłych oraz dzieci powyżej 16 roku życia¹. Szlak SHH jest kluczowy dla rozwoju móżdżku i jego dysregulacja prowadzi do powstawania rdzeniaka zarodkowego.

Wariant desmoplastyczny/guzkowaty rdzeniaka zarodkowego charakteryzuje się guzkami różnicowania neurocytowego z przeplatającymi się elementami zarodkowymi⁸. Rozpoznanie wariantu desmoplastycznego/guzkowatego jest ważne, ponieważ guzy o tej morfologii generalnie są związane z pośrednim ryzykiem klinicznym i jednolicie wiążą się z grupą molekularną SHH⁸.

Identyfikacja nieprawidłowości TP53 w rdzeniakach SHH ma ważne implikacje kliniczne, ponieważ te guzy są związane ze szczególnie agresywnym przebiegiem klinicznym i ponurymi wynikami przy standardowych terapiach⁵. Rdzeniaki SHH, szczególnie te z mutacjami TP53, są często związane z zespołem Li-Fraumeni i innymi zespołami predyspozycji nowotworowej.

Rdzeniaki SHH są szczególnie często związane z zespołem Gorlin (zespół nerwiak-komórka podstawna)⁹. Poradnictwo genetyczne jest wskazane w określonych konstelacjach, na przykład w rdzeniakach aktywowanych przez szlak sonic hedgehog (zespół Gorlin, zespół Li-Fraumeni, BRCA2)¹⁰.

Grupa 3 (non-WNT/non-SHH)

Rdzeniak zarodkowy non-WNT/non-SHH reprezentuje największą grupę molekularną rdzeniaka zarodkowego¹. Grupa 3 charakteryzuje się gorszym rokowaniem w porównaniu do innych podtypów⁶. Biologia rdzeniaka zarodkowego w podtypie non-WNT/non-SHH jest mniej ustalona z powodu niedoboru nawracających wariantów pojedynczych nukleotydów¹.

Grupa 3 często charakteryzuje się amplifikacją onkogenu MYC, co wiąże się z szczególnie agresywnym przebiegiem choroby. Badanie ACNS0332 dla nowo zdiagnozowanego rdzeniaka wysokiego ryzyka wykazało korzyść w przeżywalności z dodania karboplatyny do radioterapii u pacjentów z rdzeniakm grupy 3⁷.

Biologia rdzeniakow grupy 3 i 4 nie jest tak dobrze poznana, co obecnie ogranicza zastosowanie nowatorskich terapii celowanych do niektórych ogólnych celów genetycznych i epigenetycznych¹¹. Niemniej jednak, grupa 3 pozostaje przedmiotem intensywnych badań mających na celu identyfikację nowych celów terapeutycznych.

Grupa 4 (non-WNT/non-SHH)

Grupa 4 stanowi znaczną część rdzeniakow non-WNT/non-SHH i charakteryzuje się pośrednim rokowaniem⁶. Podobnie jak grupa 3, biologia grupy 4 nie jest tak dobrze poznana jak podtypów WNT i SHH. Grupa 4 często charakteryzuje się amplifikacją MYCN lub innymi alteracjami genetycznymi.

Badania molekularne wykazały, że grupa 4 może być dalej podzielona na podtypy o różnym rokowaniu. Metylacja DNA jest obecnie uważana za najdokładniejsze podejście do precyzyjnej diagnozy¹². Istnieje obecnie co najmniej między 8 a 12 podtypami, głównie obejmującymi SHH, grupę 3 i grupę 4¹².

W ramach innych podgrup, dalsze udoskonalenie ryzyka, teraz przy użyciu profilowania podgrup metylacji (w tym podtypów) wraz z cechami klinicznymi, jest potrzebne¹³. Badania wykazały, że nawet w obrębie grup 3 i 4 istnieją znaczące różnice prognostyczne między różnymi podtypami.

Metody klasyfikacji molekularnej

Kilka różnych metod zostało opracowanych do przeprowadzania klasyfikacji molekularnej rdzeniaka zarodkowego w warunkach klinicznych⁵. Metody różnią się również dostępnością, nakładami kapitałowymi i zdolnością do łatwego skalowania do innych typów nowotworów⁵.

Sekwencjonowanie kliniczne może dostarczyć ważnych informacji pomocniczych, wzbogacających diagnozę i rokowanie rdzeniaka zarodkowego⁵. Test genetyczny do określenia typu rdzeniaka zarodkowego jest obecnie dostępny w systemie ochrony zdrowia¹⁴.

Metylacja DNA jest obecnie uważana za najdokładniejsze podejście do precyzyjnej diagnozy¹². Ta metoda analizuje wzorce metylacji całego genomu, co pozwala na bardzo precyzyjną klasyfikację molekularną. Profilowanie metylacji stało się złotym standardem w wielu ośrodkach zajmujących się diagnostyką rdzeniaka zarodkowego.

Znaczenie kliniczne i terapeutyczne klasyfikacji molekularnej

Podtyp molekularny guza jest obecnie jednym z najważniejszych czynników prognostycznych¹⁵. Rokowanie i opcje leczenia zależą od molekularnego podtypu guza (specyficznych mutacji genetycznych w guzie)¹⁵. Wyniki dla dzieci z rdzeniakm zarodkowym znacząco się poprawiły w ciągu ostatnich kilku dekad¹⁵.

Badania kliniczne dla nowo zdiagnozowanej choroby włączają podgrupy molekularne oprócz klinicznych i radiologicznych czynników ryzyka⁷. Wszystkie wykazały doskonałe wyniki w chorobie napędzanej WNT, ale nawet w tym przypadku radioterapia wydaje się wymagana dla długoterminowych korzyści¹³.

Chociaż spersonalizowane leczenia dla każdej podgrupy i podtypu rdzeniaka zarodkowego są nadal w powijakach, niektóre mutacje napędowe i inhibitory, które celują w te mutacje lub interferują z nieprawidłowymi szlakami sygnałowymi, zostały odkryte w guzach aktywowanych WNT i SHH i są poddawane intensywnym testom in vitro i in vivo⁴.

Przyszłość klasyfikacji molekularnej

Przyszłe badania nad rdzeniakm zarodkowym będą profilować spersonalizowane leczenia dla każdego indywidualnego pacjenta na podstawie molekularnej stratyfikacji ryzyka choroby z nadzieją na poprawę przeżywalności i zmniejszenie nawrotów¹¹. Opór na leczenie w rdzeniaku zarodkowym stanowi ciągłe wyzwanie pomimo rosnącego molekularnego zrozumienia podtypów rdzeniaka zarodkowego i czynników onkogennych¹¹.

Niedawno podjęto wysiłki w celu identyfikacji transkrypcyjnych, genetycznych i epigenetycznych czynników oporu na leczenie w obecnym standardowym leczeniu¹¹. Biorąc pod uwagę, że uważa się, że niepowodzenie komórek progenitorowych do różnicowania podczas dojrzewania tylnego mózgu jest przyczyną rdzeniaka zarodkowego, komórki macierzyste nowotworowe prawdopodobnie pokrywają się z komórkami pochodzenia rdzeniaka zarodkowego¹¹.

Międzynarodowa współpraca doprowadziła do zaawansowanego zrozumienia biologii i molekularnych podstaw rdzeniaka zarodkowego¹⁶. Prawdziwy postęp będzie pochodził z integracji testów molekularnych w badania kliniczne dostosowane do ryzyka lub ukierunkowane, aby poprawić przeżywalność i zmniejszyć długoterminową zachorowalność związaną z leczeniem poprzez dopasowanie grup molekularnych do odpowiednich terapii¹⁶.