Mechanizmy oporności na terapię hormonalną w raku prostaty

Rozwój oporności na terapię hormonalną stanowi jeden z największych wyzwań w leczeniu zaawansowanego raka prostaty. Mimo że początkowy rak prostaty jest zależny od androgenów i dobrze odpowiada na terapię hormonalną, wszystkie nowotwory w końcu stają się niezależne od androgenów, przechodząc w stadium określane jako rak prostaty oporny na kastrację (CRPC)¹.

Definicja i charakterystyka CRPC

Rak prostaty oporny na kastrację definiuje się jako występowanie wzrostu PSA i/lub progresji w badaniach obrazowych podczas skutecznej kastracji potwierdzonej poziomem testosteronu ≤50 ng/dL (1,7 nmol/L)². Terminu „niezależność hormonalna” może być mylący, ponieważ sugeruje, że receptor androgenowy nie jest już wymagany do wzrostu. Jednak receptor androgenowy jest ekspresjonowany w trakcie całej progresji raka prostaty, w tym w 80% guzów opornych na hormony, co sugeruje, że sygnalizacja AR pozostaje niezbędna³.

Przejście od choroby wrażliwej na kastrację do opornej na kastrację wiąże się z nabyciem różnych mutacji genowych⁴. W chorobie opornej na kastrację ponad 70% nowotworów ma mutacje w szlaku sygnalizacji receptora androgenowego – amplifikacje i mutacje zwiększające funkcję w samym genie receptora, amplifikację jego aktywatorów lub inaktywujące mutacje w jego negatywnych regulatorach.

Mechanizmy reaktywacji sygnalizacji AR

Proponowane mechanizmy wyjaśniające powstanie CRPC mimo utrzymującej się ablacji androgenów i/lub stosowania antagonistów AR zostały sklasyfikowane w 3 główne kategorie⁵:

• Alteracje w DNA genu AR, takie jak amplifikacja lub mutacje punktowe
• Wzajemne oddziaływanie AR z czynnikami wzrostu
• Aktywacja alternatywnych szlaków przeżycia i proliferacji

Amplifikacja genu AR występuje u około 30% pacjentów z CRPC, którzy byli początkowo leczeni monoterapią ablacji androgenów, ale jest obserwowana w bardzo niskich odsetkach u osób z pierwotnym rakiem prostaty⁵. Amplifikacja genu AR prowadzi do zwiększenia ekspresji białka AR, co uwrażliwia komórki raka prostaty na odpowiedź na niskie poziomy ligandów.

Mutacje receptora androgenowego

Mutacje w AR są rzadkie (0-4%) w nieleczonym raku prostaty i u osób leczonych kastracją chirurgiczną. Jednak w guzach opornych na hormony częstość mutacji wzrasta do 50%³. Te mutacje zwiększające funkcję AR prowadzą do niepowodzenia konwencjonalnych terapii antyandrogennymi.

Mutacje w genie AR zostały wykryte u 10% do 20% miejscowo zaawansowanych próbek guzów prostaty i z wyższą częstością w hormonoopornych odległych guzach przerzutowych w porównaniu z nieleczonymi pacjentami⁵. Większość mutacji występuje w domenie wiążącej ligand i większość z nich wiąże się ze zwiększoną aktywnością funkcjonalną AR.

Modyfikacje potranslacyjne receptora androgenowego

Najnowsze badania ujawniły nowe mechanizmy oporności związane z modyfikacjami potranslacyjnymi receptora androgenowego. Naukowcy odkryli, że receptor androgenowy zostaje chemicznie zmodyfikowany w dwóch różnych miejscach⁶. Po pierwsze, grupa fosforanowa jest dodawana do białka receptora androgenowego przez białko zwane ACK1. Ta modyfikacja chemiczna umożliwia drugą modyfikację, podczas której dodawana jest grupa acetylowa. Ta modyfikacja występuje w miejscu receptora androgenowego, które umożliwia mu stanie się aktywnym, nawet w obecności enzalutamidu.

Te połączone zdarzenia skutkują pętlą sprzężenia zwrotnego, podczas której receptor androgenowy dodatkowo zwiększa poziomy samego siebie, a także białka ACK1⁶. Poziom ekspresji ACK1 i zmodyfikowanego receptora androgenowego był wyższy w próbkach tkanek od pacjentów z rakiem prostaty niż w normalnej tkance prostaty, a ich ekspresja wzrastała w trakcie progresji nowotworu.

Alternatywne szlaki sygnałowe

Druga kategoria mechanizmów oporności hormonalnej opiera się na obserwacji, że większość pacjentów, którzy nie mają mutacji lub amplifikacji AR, zachowuje aktywną sygnalizację receptora androgenowego mimo eliminacji wymogu wysokich poziomów androgenów⁷. Istnieją obecnie liczne dowody na to, że różne czynniki wzrostu i ich receptory są nadmiernie ekspresjonowane w komórkach nabłonkowych i zrębowych guza.

Alternatywne szlaki obejmujące czynniki wzrostu i receptory oraz IL-6 wykazały interakcje z szlakiem sygnalizacji androgenów, umożliwiając transaktywację nawet w nieobecności ligandu⁸. Mutacje AR i nadekspresja również umożliwiają transaktywację przy niskich poziomach androgenu, a także zmniejszają specyficzność ligandu.

Szlaki niezależne od receptora androgenowego

Trzecia kategoria mechanizmów CRPC opiera się na wyraźnym wsparciu dla szlaków sygnalizacyjnych, które są całkowicie niezależne od funkcji AR związanych ze wzrostem i przeżyciem⁷. Szlak PI3K/PTEN/Akt/mTOR, główny szlak znany z roli w pośredniczeniu przeżycia komórek i transformacji nowotworowej, jest często konstytutywnie aktywowany w zaawansowanych stadiach raka prostaty.

Delecje genów supresorowych PTEN są obecne u 12-17% guzów wrażliwych na kastrację, ale u ponad 40% guzów opornych na kastrację⁴. Rzadziej guzy mają nieprawidłową aktywację szlaku sygnalizacji Wnt poprzez zaburzenie składników APC (9% guzów) lub CTNNB1 (4% guzów).

Transdyferencjacja neuroendokrynna

Podzbiór pacjentów w końcu progresuje do choroby opornej na kastrację poprzez rozwój agresywnych wariantów raka prostaty opartych na transdyferencjacji neuroendokrynnej (NED)⁹. Wzrost komórek AVPC często występuje całkowicie niezależnie od szlaku transdukcji sygnału receptora androgenowego, a komórki w większości utraciły typowe cechy komórkowe gruczolakoraka prostaty.

Transdyferencjacja z mCRPC do t-NEPC wydaje się być napędzana przez zmiany epigenetyczne, a nie aberacje genomowe¹⁰. Zmiany w markerach neuroendokrynnych są powszechnie związane z deregulacją szlaków sygnalizacyjnych komórkowych zaangażowanych w plastyczność liniową, zachowanie podobne do komórek macierzystych i przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT).

Znaczenie kliniczne i przyszłe strategie terapeutyczne

Zrozumienie mechanizmów oporności na terapię hormonalną ma kluczowe znaczenie dla opracowania nowych strategii terapeutycznych. Identyfikacja inhibitora kinazy ACK1, który ma zdolność do przeciwdziałania obu modyfikacjom, może otworzyć nową modalność terapeutyczną dla pacjentów z nawracającym rakiem prostaty opornym na kastrację¹¹.

Przyszłe terapie mogą obejmować kombinacje leków ukierunkowanych na różne mechanizmy oporności, terapie epigenetyczne oraz strategie zapobiegające rozwojowi oporności poprzez wczesne zastosowanie wielokierunkowej terapii. Kluczowe znaczenie ma również rozwój biomarkerów pozwalających na identyfikację pacjentów z określonymi mechanizmami oporności w celu personalizacji leczenia.