Etiologia raka wątroby – przyczyny i mechanizm powstawania

Rak wątroby jest złożoną chorobą nowotworową, która powstaje w wyniku nieprawidłowych zmian w DNA komórek wątrobowych¹. DNA komórki to materiał genetyczny, który dostarcza instrukcji dla wszystkich procesów chemicznych zachodzących w organizmie. Mutacje DNA powodują zmiany w tych instrukcjach, co może prowadzić do niekontrolowanego wzrostu komórek i ostatecznie do powstania guza – masy komórek nowotworowych¹.

Czasami przyczyna raka wątroby jest znana, na przykład w przypadku przewlekłych zakażeń wirusami zapalenia wątroby. Jednak niekiedy rak wątroby rozwija się u osób bez żadnych chorób podstawowych i nie jest jasne, co go powoduje¹. Większość przypadków raka wątroby jest związana z przewlekłym uszkodzeniem i bliznowaceniem wątroby, znanym jako marskość wątroby².

Główne przyczyny raka wątroby

Najważniejszymi czynnikami etiologicznymi raka wątroby są przewlekłe zakażenia wirusami zapalenia wątroby typu B (HBV) i typu C (HCV), które odpowiadają za ponad 70% przypadków tego nowotworu na świecie³. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i C stanowi odpowiednio 56% i 20% przypadków raka wątroby diagnozowanych na świecie³.

Przewlekłe zakażenie wirusem HBV jest główną przyczyną raka wątroby w Azji i Afryce, podczas gdy przewlekłe zakażenie wirusem HCV jest główną przyczyną raka wątroby w Ameryce Północnej, Europie i Japonii⁴. Te wirusowe zakażenia mogą prowadzić do raka wątroby poprzez wywoływanie masywnego stanu zapalnego, włóknienia i ostatecznie marskości wątroby⁵.

Marskość wątroby, niezależnie od przyczyny, jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju raka wątroby. Około 80% pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem wątroby ma już istniejącą marskość⁶. W Stanach Zjednoczonych głównymi przyczynami marskości są niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD), nadużywanie alkoholu, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C i B⁶.

Wirusowe zapalenie wątroby jako czynnik etiologiczny

Przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B jest jednym z najważniejszych czynników ryzyka rozwoju raka wątroby i stanowi główną przyczynę tego nowotworu w Afryce i większości krajów Azji⁷. Globalna częstość występowania przewlekłego zakażenia HBV została oszacowana na 296 milionów osób w 2019 roku, a przewlekłe zakażenie HBV jest najczęstszą przyczyną raka wątroby na świecie⁶.

Przewlekłe zakażenie HBV w przypadku współistnienia marskości zwiększa ryzyko raka wątroby 1000-krotnie⁸. Co więcej, ludzie z HBV mają 100-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju raka wątroby⁹. Czynniki, które zwiększają ryzyko raka wątroby u osób zakażonych HBV, obejmują czynniki demograficzne (płeć męska, starszy wiek, pochodzenie azjatyckie lub afrykańskie, rodzinna historia raka wątroby), wirusowe (wyższe poziomy replikacji HBV, genotyp HBV, dłuższy czas trwania zakażenia lub współzakażenie HCV, HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu D) oraz środowiskowe (ekspozycja na aflatoksyny, nadmierne spożywanie alkoholu lub tytoniu)⁹.

Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C jest również głównym czynnikiem ryzyka rozwoju raka wątroby i obecnie stanowi główną przyczynę raka wątroby w Stanach Zjednoczonych, Europie i Japonii⁷. Zakażenie HCV dotyka 58 milionów osób na świecie. Około 80% osób zakażonych HCV rozwija przewlekłe zakażenie, co jest wyższym odsetkiem niż w przypadku zakażenia HBV⁸. Badania pokazują, że ryzyko rozwoju raka wątroby jest zwiększone 15-20-krotnie u osób z przewlekłym zakażeniem HCV⁹. HCV zwiększa ryzyko raka wątroby poprzez wywoływanie włóknienia, a ostatecznie marskości⁹.

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby

W ostatnich latach niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) stała się jedną z najszybciej rosnących przyczyn raka wątroby na świecie². NAFLD charakteryzuje się nadmierną akumulacją lipidów w wątrobie (stłuszczeniem), która następnie przechodzi w stłuszczeniowe zapalenie wątroby po wystąpieniu stanu zapalnego, a następnie w marskość i raka wątroby¹⁰. Jest to stan patofizjologiczny, który nie jest związany z nadmiernym spożywaniem alkoholu ani innymi przyczynami wtórnymi, takimi jak zakażenie wirusowe i dziedziczne choroby wątroby¹⁰.

NAFLD występuje głównie w kontekście zespołu metabolicznego, a 30% przypadków raka wątroby jest związanych z historią nadmiernego spożywania alkoholu w Stanach Zjednoczonych³. Pacjenci z marskością spowodowaną przez niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH) mają 6-7% szans na rozwój raka wątroby w ciągu 10 lat¹¹. Wykazano, że czynniki ryzyka dla raka wątroby związanego z NAFLD obejmują otyłość, cukrzycę, odkładanie żelaza, czynniki genetyczne i epigenetyczne, mikroRNA oraz mikrobiotę jelitową¹⁰ Zobacz więcej: Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby jako przyczyna raka.

Alkoholowa choroba wątroby

Nadmierne spożywanie alkoholu jest istotną przyczyną raka wątroby poprzez rozwój alkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (AFLD)¹⁰. Jak sama nazwa wskazuje, AFLD jest związana z nadmiernym spożywaniem alkoholu, które powoduje uszkodzenie wątroby poprzez odkładanie tłuszczów, stan zapalny i bliznowacenie prowadzące do raka wątroby¹⁰.

Przewlekłe spożywanie alkoholu przez ponad 10 lat zwiększa ryzyko raka wątroby 5-krotnie⁶. Alkohol jest rozkładany przez wątrobę, co wytwarza szkodliwe substancje chemiczne, które mogą uszkadzać i zabijać komórki wątroby. Jeśli ten rodzaj uszkodzenia występuje zbyt często, wątroba nie może nadążyć z naprawą siebie. Rozwija się bliznowacenie, a jeśli uszkodzenie trwa, staje się ono ciężkie (marskość)¹².

Acetoaldehyd, produkt utlenienia etanolu, jest silnym kancerogenem napędzającym tumorigenezę poprzez tworzenie adduktów DNA¹⁰. Pomimo różnic w charakterystyce epidemiologicznej i klinicznej, rak wątroby związany z AFLD dzieli podobny mechanizm patogenezy z rakiem związanym z NAFLD¹⁰ Zobacz więcej: Alkohol jako przyczyna raka wątroby – mechanizmy i czynniki ryzyka.

Inne istotne czynniki etiologiczne

Otyłość i cukrzyca typu 2 są uznawane za czynniki ryzyka raka wątroby, najprawdopodobniej poprzez rozwój niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH)⁶. Osoby z cukrzycą mają 2-3 razy wyższe ryzyko raka wątroby niż populacja ogólna⁷. W nowoczesnej epoce z siedzącym trybem życia i niezdrowym sposobem odżywiania, otyłość gwałtownie wzrasta i została uznana za czynnik ryzyka raka wątroby¹⁰.

Palenie tytoniu również zwiększa ryzyko raka wątroby. W Wielkiej Brytanii 20 na 100 (20%) przypadków raka wątroby jest spowodowanych paleniem¹³. Palenie zwiększa ryzyko wielu różnych nowotworów, w tym raka wątroby, szczególnie u pacjentów z marskością wątroby, którzy również spożywają alkohol¹⁴.

Ekspozycja na aflatoksyny jest ważnym czynnikiem ryzyka raka wątroby. Aflatoksyny to toksyny wytwarzane przez określone grzyby, które rosną na uprawach przechowywanych w niewłaściwych warunkach. Uprawy, takie jak zboża i orzechy, mogą zostać skażone aflatoksynami, które mogą znaleźć się w żywności wytwarzanej z tych produktów¹. Aflatoksyna B1 jest związana ze zwiększonym ryzykiem raka wątroby u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B³.

Czynniki genetyczne i dziedziczne

Niektóre rzadkie choroby metaboliczne mogą zwiększać ryzyko raka wątroby. Inne czynniki ryzyka obejmują przeciążenie żelazem, choroby spichrzania glikogenu, chorobę Wilsona, niedobór alfa-1-antytrypsyny, hipercytrullinemię, zespół Alagille’a i ostre porfiria przerywaną³.

Hemochromatoza to jedna z najczęstszych chorób genetycznych w Stanach Zjednoczonych. Zwiększa ryzyko raka wątroby, ponieważ powoduje, że organizm wchłania zbyt dużo żelaza z pożywienia¹⁵. Ryzyko raka wątroby u osób z hemochromatozą jest 20 razy wyższe niż w populacji ogólnej¹⁶.

Historia rodzinna raka wątroby może być związana ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka wątroby u osób zakażonych HBV i prawdopodobnie u osób zakażonych HCV¹⁷. Jeśli ktoś ma bliskiego krewnego, który miał raka wątroby, ma większe ryzyko rozwoju tej choroby¹⁸.

Zmienność geograficzna i demograficzna

Występowanie raka wątroby wykazuje znaczące różnice geograficzne, które odzwierciedlają różne czynniki ryzyka w różnych regionach świata¹⁹. Podczas gdy zakażenia wirusami zapalenia wątroby typu B i C, ekspozycja na aflatoksyny oraz spożywanie alkoholu pozostają globalnie uznanymi czynnikami przyczyniającymi się do rozwoju choroby, choroba stłuszczeniowa wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną i zespoły metaboliczne stają się coraz bardziej widoczne na Zachodzie¹⁹.

Przewlekłe zakażenie HBV i aflatoksyny nadal dominują jako czynniki ryzyka w Azji i Afryce²⁰. Około 80% przypadków raka wątroby występuje w Afryce Subsaharyjskiej i Azji Wschodniej, co odpowiada podobnie wysokiej częstości występowania przewlekłych nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu B w tych regionach²¹.

Mechanizm molekularny rozwoju raka wątroby

Głównym mechanizmem rozwoju raka wątroby jest stan zapalny w wątrobie, niezależnie od jego przyczyny²². Ponad 80% pierwotnego raka wątroby jest spowodowane przewlekłymi chorobami wątroby, które zwykle pojawiają się na tle marskości wątroby²².

Rozwój raka wątroby to wielostopniowy i rozgałęziony proces cech morfologicznych i genetycznych²³. Karcynogeneza wątroby powstaje przez dwa najważniejsze zdarzenia onkogenne, takie jak aktywacja odwrotnej transkryptazy telomerazy (TERT) i aktywacja MYC²³.

Niektóre z tych czynników ryzyka wpływają na DNA komórek wątroby, co może powodować nieprawidłowy wzrost komórek i wywoływać nowotwory²⁴. Najczęściej mutacje genowe prowadzące do raka wątroby są nabywane w trakcie życia osoby, a nie dziedziczone od rodzica. Na przykład, niektóre substancje chemiczne powodujące raka wątroby, takie jak aflatoksyny, są znane z uszkadzania DNA w komórkach wątroby²⁴.