Nowoczesne metody przewidywania rokowania w raku skóry

Przewidywanie rokowania w raku skóry pozostaje wyzwaniem pomimo postępów w dostępnych narzędziach klinicznych¹. Tradycyjne metody oceny prognostycznej, oparte głównie na czynnikach histopatologicznych i klinicznych, są obecnie uzupełniane przez zaawansowane technologie molekularne i sztuczną inteligencję. Te nowoczesne podejścia oferują możliwość bardziej precyzyjnej oceny rokowania i dostosowania terapii do indywidualnych potrzeb pacjenta.

Profilowanie ekspresji genów staje się coraz bardziej popularnym narzędziem prognostycznym, pozwalającym przewidzieć ryzyko nawrotu lub odpowiedź na leczenie wspomagające i jest wprowadzane do praktyki klinicznej¹. Molekularna patologia odgrywa kluczową rolę w diagnostyce i leczeniu złośliwych czerniaków, a rokowanie czerniaków skóry nadal opiera się na stadium choroby, ale może być uzupełnione analizą ekspresji genów².

Testy ekspresji genów w praktyce klinicznej

Najszerzej zwalidowaną sygnaturą prognostyczną czerniaków jest 31-genowy panel ekspresji skonstruowany z meta-analiz sygnatur czerniaków skóry i błony naczyniowej oka, zawierający cztery wewnętrzne geny kontrolne². Ten 31-genowy panel został przeanalizowany retrospektywnie i prospektywnie w warunkach klinicznych i wykazał silną niezależną moc prognostyczną².

Test 31-genowej ekspresji (31-GEP) identyfikuje pacjentów, którzy potencjalnie mogą uniknąć biopsji węzła wartowniczego¹. 31-GEP poprawia dokładność prognostyczną w czerniakach w stadiach I-III¹. Test i31-GEP może zmniejszyć liczbę wykonywanych biopsji węzłów wartowniczych poprzez identyfikację pacjentów z prawdopodobieństwem poniżej 5% progu do wykonania biopsji węzła wartowniczego i poprawić wydajność dodatnich biopsji węzłów wartowniczych poprzez identyfikację pacjentów z większym prawdopodobieństwem dodatniej biopsji węzła wartowniczego¹.

Sygnatury genowe oparte na odpowiedzi immunologicznej

Badacze rozwinęli sygnatury oparte na parach genów związanych z odpornością immunologiczną (IRGP), które mogą znacząco przewidywać przeżycie całkowite pacjentów z czernikami³. Sygnatura 41-IRGP została skonstruowana z 2498 genów immunologicznych, która mogła znacząco przewidzieć całkowite przeżycie pacjentów z czernikami w kohortach TCGA i GEO³.

Wyniki analizy przeżycia wskazały, że wskaźnik ryzyka immunologicznego (IRGPI) miał dobre rokowanie dla zbioru treningowego, a pacjenci w grupie wysokiego ryzyka immunologicznego mieli mniejsze prawdopodobieństwo przeżycia niż ci w grupie niskiego ryzyka⁴. Wyniki analiz regresji proporcjonalnego hazardu Coxa sugerują, że IRGPI był niezależnym czynnikiem prognostycznym u pacjentów z czernikami⁴.

Inni badacze opracowali sygnaturę składającą się z 33 IRGP, która była znacząco związana z przeżyciem pacjentów w zbiorze danych TCGA-SKCM⁵. Skuteczność prognostyczna sygnatury pozostawała nienaruszona niezależnie od tego, czy BRAF czy NRAS były zmutowane⁵. Sygnatura IRGP pozostawała niezależną wartością predykcyjną przeżycia całkowitego zarówno w jednoczynnikowej, jak i wieloczynnikowej analizie Coxa w zbiorze walidacyjnym⁶.

Klasyfikacja molekularna czerniaków

Pierwotne czerniaki skóry można sklasyfikować w trzy kategorie molekularne na podstawie sygnatury ekspresji genów². Pierwsza to kategoria proliferacyjna napędzana szlakiem SOX10-MITF, gdzie CDKN2A jest utracony. Druga to kategoria inwazyjna charakteryzująca się aktywnością genów przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego SNAI1, ZEB1 i TGFBR2. Trzecia to tak zwana kategoria mediowana immunologicznie, charakteryzująca się aktywacją mikrośrodowiska nowotworowego².

W badaniach oceniających naciek komórek immunologicznych w przerzutach czerniaków skóry, ilość całkowitych limfocytów naciekających guz (TIL) była związana z przeżyciem pacjentów⁷. Jednak nie ma jasnego związku między ilością komórek immunologicznych naciekających guz a obciążeniem mutacyjnym nowotworów (TMB) lub obciążeniem neoantygenami, a intensywność nacieku przez komórki immunologiczne w czerniakach nie jest wyjątkowa w porównaniu z innymi typami nowotworów⁸.

Systemy wspomagania decyzji klinicznych

Wczesna diagnoza i dokładne rokowanie są niezbędne do personalizacji leczenia i poprawy przeżycia pacjentów z czernikami⁹. Rokowanie czerniaków jest definiowane głównie poprzez cechy histopatologiczne, gdzie grubość według Breslow i obecność owrzodzenia są uważane za najważniejsze wyznaczniki⁹.

System Wspomagania Decyzji Klinicznych dla Czerniaków (Melanoma CDSS) reprezentuje nowe i użyteczne narzędzie diagnostyczne, które może być również używane do przewidywania prawdopodobieństwa nawrotu i przeżycia, jak również do identyfikacji odpowiednich kandydatów do leczenia wspomagającego¹⁰. Najdokładniejszy i najbardziej czuły model uzyskuje się ze zbiorem danych zawierającym wszystkich 196 pacjentów z czerniami, a oba modele przewidują przerzuty na podstawie atrybutów grubości według Breslow, nacieku L-BCL2+ oraz poziomów IL-4 i IL-6 w surowicy¹⁰.

Badacze znaleźli, że cytokiny takie jak IL-4, IL-6 i GM-CSF są znacząco związane z złym rokowaniem pacjentów¹⁰. Co ważne, spadek poziomów GM-CSF w surowicy wydaje się być markerem złego rokowania tylko u pacjentów z wczesnym stadium czerniaków¹⁰.

Kalkulatory ryzyka online

Zespół Instytutu Czerniaków w Australii opracował serię internetowych Kalkulatorów Przewidywania Ryzyka, które mają wspierać klinicystów w prewencji, wczesnym wykrywaniu i optymalnym leczeniu czerniaków¹¹. Kalkulator generuje osobiste ryzyko czerniaków, które jest oszacowaniem ryzyka rozwoju pierwszego pierwotnego inwazyjnego czerniaków w ciągu pozostałej części życia danej osoby¹¹.

Inne kalkulatory generują prawdopodobieństwo rozprzestrzenienia się czerniaków do węzłów chłonnych – zazwyczaj biopsja węzła wartowniczego jest zalecana dla pacjentów z ryzykiem większym niż 10% i może być rozważana dla tych z ryzykiem między 5% a 10%¹¹. Kalkulatory mogą również generować oszacowanie ryzyka rozwoju kolejnego pierwotnego czerniaków w ciągu 10 lat po najnowszym czerniaku pacjenta oraz obliczać ryzyko, że pacjent zostanie zdiagnozowany z miejscowym, regionalnym lub odległym nawrotem w ciągu 10 lat po pierwotnym czerniaku¹¹.

Rola mikrobiom nowotworowego w prognozowaniu

Najnowsze badania sugerują, że ekspresja genów nowotworowych jest predykcyjna dla rokowania pacjentów w niektórych nowotworach¹². Badacze wykazali, że obfitość drobnoustrojów nowotworowych, sama lub w połączeniu z ekspresją genów nowotworowych, może do pewnego stopnia przewidywać rokowanie nowotworu i odpowiedź na leki¹².

W czterech typach nowotworów, w tym czerniaku skóry podskórnej, obfitość drobnoustrojów nowotworowych jest lepszym predyktorem rokowania niż same zmienne kliniczne¹². Jednak ekspresja genów nowotworowych jest potężniejszym predyktorem rokowania w szerszym zakresie typów nowotworów niż obfitość drobnoustrojów¹².

Znaczenie monitorowania biochemicznego

Ciągłe monitorowanie poziomów LDH podczas terapii celowanej lub immunoterapii może być również używane do oceny skuteczności, ponieważ pacjenci odpowiadający na leczenie charakteryzują się normalizującymi się poziomami LDH⁸. Ten prosty test biochemiczny może dostarczać cennych informacji o odpowiedzi na leczenie i rokowaniu.

Przyszłość narzędzi prognostycznych

Szeroka gama klinicznych narzędzi przewidywania została rozpowszechniona, skupiając się głównie na prognozowaniu wyników przeżycia w całym kontinuum czerniaków, z wyjątkiem odległych przerzutowych (Stadium IV) czerniaków¹³. Najnowsze zmiany w praktyce klinicznej czerniaków wynikające z dostępności nowych terapii celowanych i immunologicznych, które są skuteczne zarówno w przerzutowych, jak i wspomagających ustawieniach, wraz z dowodami poziomu I wykazującymi brak korzyści przeżycia z zakończenia limfadenektomii po dodatniej biopsji węzła wartowniczego, razem zmieniły krajobraz czerniaków¹³.

Te dane genetyczne oferują nowe możliwości terapii celowanych progresujących czerniaków i miejmy nadzieję, że zainicjują nowe typy badań klinicznych⁷. Badanie motywuje przyszłe badania nad rolą mikrobiomu nowotworowego w przewidywaniu odpowiedzi na terapie celowane i immunoterapie¹⁴.