Biomarkery molekularne w rokowaniu przełyku Barretta

Biomarkery molekularne stanowią przyszłość w ocenie rokowania pacjentów z przełykiem Barretta, oferując znacznie dokładniejsze przewidywanie ryzyka progresji niż tradycyjna ocena histologiczna¹². Celem wykorzystania tych biomarkerów jest służenie jako ważne narzędzia dla klinicystów do dokładnej diagnozy przełyku Barretta, wczesnej diagnozy i eliminacji nowotworów związanych z przełykiem Barretta oraz stratyfikacji ryzyka zmian, aby mogły one skorzystać z intensywnego nadzoru i wyprzedzającego leczenia³.

Białko p53 – najlepiej przebadany biomarker

Aberracyjna ekspresja białka p53 jest jednym z najlepiej przebadanych i klinicznie istotnych biomarkerów przewidujących progresję neoplastyczną przełyku Barretta³. Jedno z kluczowych badań potwierdziło p53 jako klinicznie istotny predyktor progresji neoplastycznej, pokazując, że całkowity współczynnik szans (OR) dla intensywnej nadekspresji p53 w przełyku Barretta bez dysplazji i dysplazji niskiego stopnia wynosi odpowiednio 6,1 i 8,6³.

Nadekspresja p53 została zidentyfikowana we wszystkich kategoriach dysplazji związanej z przełykiem Barretta, ale stopień aberracyjnej ekspresji wzrastał wraz z progresją dysplazji⁴. Ogólnie rzecz biorąc, aberracyjna ekspresja p53 wydaje się służyć jako marker prawdopodobieństwa progresji do dysplazji wysokiego stopnia lub gruczolakoraka przełyku⁴. Brytyjskie Towarzystwo Gastroenterologii zaleca ocenę TP53 za pomocą immunohistochemii w celu rozwiązania problemu niejednoznacznych rozpoznań histologicznych dysplazji⁴.

Badania genomowe ujawniły jeszcze większe znaczenie mutacji TP53 dla rokowania. Kluczowe rozróżnienie między stabilnym przełykiem Barretta a tym, który progreduje do raka, to nabywanie i ekspansja populacji komórek TP53-ujemnych mających złożone warianty strukturalne i amplifikacje wysokiego poziomu, które można wykryć nawet do sześciu lat przed rozpoznaniem raka⁵. Ekspansja klonalna klonów TP53-ujemnych i rozwój złożonych wariantów strukturalnych są niemal wyłącznie związane z pacjentami, którzy progredują do raka⁶.

Białko p16 i inne biomarkery komórkowe

Aberracyjna ekspresja p16 jest istotnie związana z histologią dysplazji niskiego stopnia, dysplazji wysokiego stopnia i gruczolakoraka przełyku, z 10,8-krotnym względnym ryzykiem, 90% czułością i 87% swoistością⁴. Aberracyjna ekspresja p53 i p16 w kohortach pacjentów z dysplazją o nieokreślonym znaczeniu przewidywała ryzyko progresji⁴.

Cyklina A również została uznana za wiarygodny biomarker predykcyjny progresji neoplastycznej. Jej całkowity współczynnik szans dla przewidywania progresji neoplastycznej u pacjentów z przełykiem Barretta szacuje się na 1,9³. Aberracyjna ekspresja jednego lub kombinacji przydatnych biomarkerów o wysokiej czułości i swoistości, takich jak cyklina D1, MCM2, p16, beta-katenina, Ki-67 i p53, wydaje się być odpowiednia do użycia w rutynowym teście w laboratorium klinicznym⁴.

MikroRNA jako biomarkery prognostyczne

Podczas złośliwej transformacji przełyku Barretta ekspresja mikroRNA wydaje się być regulowana w górę lub w dół³. Regulacja w górę ekspresji mikroRNA koncentruje się głównie na mikroRNA-205, 203, 133-a, 21, 25 i 223, podczas gdy regulacja w dół występuje głównie w mikroRNA-375. Te markery, wraz z mikroRNA 100, 145, 148, 149, 199a-5p, 29c-3p, 27b, 126 i 143 zostały zaproponowane jako potencjalnie przydatne biomarkery prognostyczne³.

W innych badaniach wyższa ekspresja mikroRNA-192, 194, 196a i 196b jest obserwowana u pacjentów z przełykiem Barretta z progresją do gruczolakoraka przełyku niż u tych, którzy nie progredują do raka³. MikroRNA reprezentują obiecujący obszar badań, oferując potencjalnie mniej inwazyjne metody oceny ryzyka progresji.

Dynamiczne modele biomarkerów

Tradycyjna strategia nadzoru w przełyku Barretta wykorzystuje jedynie wyniki histologiczne z ostatniej endoskopii do oceny ryzyka progresji neoplastycznej⁷. Jednak badania pokazują, że dynamiczne modele uwzględniające zmiany biomarkerów w czasie mają wyższą skuteczność predykcyjną niż modele statyczne⁸.

Podłużne ewolucje aberracyjnej ekspresji p53 (współczynnik ryzyka 1,26, p<0,01) i SOX2 (współczynnik ryzyka 1,43, p<0,01) były związane ze zwiększonym ryzykiem dysplazji wysokiego stopnia lub gruczolakoraka przełyku⁷. Zwiększone ryzyko rozwoju dysplazji wysokiego stopnia lub gruczolakoraka przełyku podczas nadzoru było związane z aberracyjną ekspresją p53 lub SOX2⁷.

To badanie dostarcza solidnych podstaw do dalszego badania zmiany paradygmatu z obecnie zalecanych stałych interwałów na spersonalizowany nadzór, w którym dostosowane oszacowania ryzyka i odpowiadające im interwały nadzoru mogą być aktualizowane przy każdej kontrolnej endoskopii dla poszczególnych pacjentów z przełykiem Barretta⁷.

TissueCypher – test oparty na sztucznej inteligencji

TissueCypher to test oparty na sztucznej inteligencji do przewidywania ryzyka progresji z przełyku Barretta do raka, który może identyfikować pacjentów niewykazujących oznak dysplazji, ale będących w wysokim ryzyku progresji do raka w przyszłości⁹. Celem TissueCypher jest ocena próbek od pacjentów z przełykiem Barretta zdiagnozowanych jako negatywni pod względem dysplazji, z dysplazją o nieokreślonym znaczeniu lub dysplazją niskiego stopnia przy rutynowej ocenie histologicznej, aby zidentyfikować tych pacjentów, którzy najprawdopodobniej będą progredować do dysplazji wysokiego stopnia lub gruczolakoraka przełyku¹⁰.

Test TissueCypher zidentyfikował grupę wysokiego ryzyka z 9,4-krotnie zwiększonym ryzykiem progresji do dysplazji wysokiego stopnia lub raka przełyku w ciągu 5 lat¹¹. Kiedy test klasyfikuje pacjenta jako wysokiego ryzyka, zazwyczaj dodatnia wartość predykcyjna polega na tym, że ich tempo progresji rocznie wynosi powyżej 5-6%¹¹. Badacze byli w stanie potwierdzić poprzez swoje badania, że ich stratyfikacja ryzyka była dokładna w identyfikacji tego, kto rozwinie raka przełyku nawet do 7 lat później, a kto nie¹¹.

Modele wieloczynnikowe stratyfikacji ryzyka

Opracowywane są zaawansowane modele łączące różne biomarkery z czynnikami klinicznymi. Przykładem jest trzystopniowy model stratyfikacji ryzyka oparty na systematycznie wybranych parametrach epigenetycznych i klinicznych¹². Ten model dzieli pacjentów na grupy niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka, przy czym przeżycie wolne od progresji różniło się znacząco między trzema grupami ryzyka¹².

Dwuletnie wskaźniki przeżycia wolnego od progresji dla grup wysokiego, pośredniego i niskiego ryzyka wynosiły odpowiednio 45%, 88,5% i 97,8%. Czteroletnie wskaźniki przeżycia wolnego od progresji wynosiły odpowiednio 35%, 63,5% i 93,5%¹³. Różnice w przeżyciu wolnym od progresji między tymi trzema poziomami ryzyka były statystycznie istotne¹³.

Ostatecznym celem powinno być opracowanie kompleksowego wskaźnika ryzyka progresji przełyku Barretta składającego się zarówno ze zmiennych klinicznych, jak i biomarkerów, co można osiągnąć poprzez wieloośrodkowe prospektywne wysiłki współpracy¹⁴. Chociaż trudne, stworzenie takiego wskaźnika ma potencjał poprawy wyników i uczynienia zarządzania pacjentami z przełykiem Barretta bardziej opłacalnym¹⁵.

Przyszłość biomarkerów w praktyce klinicznej

Największą zaletą oceny uczenia maszynowego jest to, że pozwala na bezpośrednią korelację z morfologią i zapewnia obiektywną, ilościową miarę obecności i zakresu zmian molekularnych związanych z rozwojem dysplazji i gruczolakoraka przełyku, eliminując zmienność między obserwatorami¹⁰. Chociaż żadne z tych badań nie oceniło kompleksowo potencjalnej użyteczności tych biomarkerów w redukcji śmiertelności z powodu gruczolakoraka przełyku w porównaniu z obecnymi standardami nadzoru, wykazały one potencjalną korzyść, gdy są używane w połączeniu z wynikami histologicznymi do pomocy w diagnozie i/lub stratyfikacji ryzyka przełyku Barretta i dysplazji¹⁶.

Istnieje natychmiastowa potrzeba kliniczna biomarkerów do przewidywania zarówno podatności na przełyk Barretta, jak i progresji¹⁷. Jednak ogólna baza dowodowa charakteryzuje się szerokimi problemami metodologicznymi, które ograniczają natychmiastową użyteczność kliniczną tych markerów. W związku z tym potrzebne są większe badania o bardziej solidnym projekcie, aby zwalidować te markery, zidentyfikować nowe warianty i włączyć je do praktyki klinicznej¹⁷.