Kategorie
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Dermokosmetyki
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczneMolekularne mechanizmy patogenezy przełyku Barretta opierają się na skomplikowanej sieci szlaków sygnałowych, które normalnie uczestniczą w rozwoju i homeostazji przewodu pokarmowego1. Te same mechanizmy, które kontrolują prawidłowy rozwój jelita, zostają reaktywowane lub nieprawidłowo regulowane w odpowiedzi na przewlekłe uszkodzenie zapalnie w przełyku, prowadząc do metaplazji kolumnowej.
Współczesne badania wskazują, że stopniowy rozwój metaplazji jelitowej opiera się na aktywacji różnorodnych szlaków sygnałowych obejmujących Sonic Hedgehog (SHH), białka morfogenetyczne kości (BMP), Wnt, Notch oraz kwas retinowy (RA)1. Przewlekłe uszkodzenie zapalne spowodowane refluksem żółci i kwasu, charakterystyczne dla choroby refluksowej żołądkowo-przełykowej, prowadzi do aktywacji lub odnowionej ekspresji szlaku SHH-BMP4, który zmienia środowisko nabłonkowe na korzyść komórek kolumnowych.
Szlak Sonic Hedgehog i BMP4 w rozwoju metaplazji
Szlak SHH-BMP4/pSMAD wraz z jego antagonistami i celami downstream wydaje się być najważniejszym mechanizmem sygnałowym zaangażowanym w rozwój najwcześniejszych stadiów metaplazji kolumnowej2. Sygnalizacja SHH-BMP4/pSMAD ma kluczowe znaczenie dla indukcji genów kolumnowych prowadzącej do metaplazji kolumnowej typu niejelitowego.
W biopsji przełyku Barretta obserwuje się zwiększoną ekspresję SHH i jego receptora PTCH. Również BMP4 i jego cel downstream pSMAD są wysoko ekspresowane, podczas gdy ekspresja Noggin, jego naturalnego inhibitora, jest niska3. W chirurgicznym modelu mysim wykazano, że ekspresja CDX2 i MUC2 to późne wydarzenia w komórkach kolumnowych, które już wcześniej aktywowały szlak BMP4-pSMAD.
Rola szlaku Notch w różnicowaniu komórkowym
Szlak sygnałowy Notch działa jako fundamentalny system sygnalizacji molekularnej kontrolujący decyzje o losie komórek, takie jak różnicowanie, proliferacja i apoptoza w prawie wszystkich typach tkanek4. Sygnalizacja Notch ma kluczowe znaczenie w regulacji komórek macierzystych LGR5+ nabłonka jelitowego i określaniu losu komórek, jest niezbędna dla proliferacji i różnicowania w całym przewodzie pokarmowym.
Najnowsze odkrycia ujawniły korelację między sygnalizacją Notch a ekspresją CDX2. Wykazano, że inhibicja sygnalizacji Notch przez kwasy żółciowe w komórkach przełyku koreluje ze wzrostem Hath1 i CDX2 i może być jednym z kluczowych procesów przyczyniających się do powstania przełyku Barretta4. Aberracyjna sygnalizacja Notch została zaobserwowana w próbkach histologicznych od pacjentów z przełykiem Barretta oraz w transgenicznym modelu przełyku Barretta.
Mechanizmy NF-κB i odpowiedź zapalna
Aktywacja NF-κB w dystalnym przełyku nie tylko prowadzi do przewlekłego zapalenia, ale także indukuje rozwój metaplazji jelitowej poprzez aktywację CDX2, który ma kluczowe znaczenie dla różnicowania jelitowego5. Poziomy IL-8 i IL-1β wzrastają od nadżerkowego zapalenia przełyku do przełyku Barretta, a od przełyku Barretta do gruczolakoraka przełyku, przy jednoczesnym wzroście poziomów NF-κB.
Ten proces prowadzi do proliferacji komórek nabłonkowych, zapobiegania apoptozie i promowania kancerogenezy. Ekspozycja na kwasy żółciowe w obecności kwaśnego pH powoduje stres oksydacyjny w nabłonku płaskonabłonkowym i metaplastycznym, prowadząc do stabilizacji HIF-2α, translokacji jądrowej i wyzwalania syntezy cytokin prozapalnych6.
Reprogramowanie czynników transkrypcyjnych
Reprogramowanie molekularne komórek progenitorowych płaskonabłonkowych przełyku zostało potwierdzone w badaniach, gdzie nieśmiertelne linie komórek płaskonabłonkowych przełyku i tkanki narażone na kwas i sole żółciowe in vitro lub GERD in vivo zwiększają ekspresję kolumnowych czynników transkrypcyjnych SOX9 i FOXA27. Są to cele szlaku Hedgehog oraz jelitowego czynnika transkrypcyjnego CDX2, będącego celem szlaku NF-κB.
Odkrycia te sugerują, że generowanie tlenku azotu przez refluks żołądkowo-przełykowy może inicjować reprogramowanie progenitorów w przełyku poprzez inhibicję sygnalizacji Akt powodującą redukcję SOX2, zmniejszenie izoform TA i NP p63 oraz aktywację CDX27. Te wydarzenia mogą prowadzić do rozwoju metaplazji jelitowej przełyku Barretta.
Szlaki Wnt i ich znaczenie w metaplazji
Szlaki sygnałowe Wnt odgrywają istotną rolę w patogenezie przełyku Barretta, szczególnie w promowaniu zmian metaplastycznych w połączeniu płaskonabłonkowo-kolumnowym8. Dane wskazują, że sygnalizacja Wnt promuje zmiany metaplastyczne w połączeniu płaskonabłonkowo-kolumnowym, co prowadzi do hipotezy, że nowy nabłonek kolumnowy pseudowarstwowy jest komórką pochodzenia dla metaplazji Barretta.
Ekspresja genów specyficznych dla jelita, obserwowana w późniejszym stadium metaplazji jelitowej typu Barrett, wydaje się być mediowana przez interakcję pSMAD-CDX2 oraz sygnalizację Wnt i Notch2. Te szlaki działają synergistycznie, tworząc złożoną sieć regulacyjną kontrolującą proces metaplastyczny.
Molekularne markery progresji choroby
W procesie rozwoju przełyku Barretta kluczowe znaczenie ma demtylacja promotora CDX1, która stanowi kluczowy wyzwalacz rozwoju metaplazji Barretta9. Skoniugowane sole żółciowe oraz cytokiny zapalne TNF-α i IL-1β zwiększają ekspresję mRNA CDX1 poprzez szlak NF-κB in vitro, ale tylko gdy promotor CDX1 jest niemetylowany lub częściowo metylowany.
CDX1 jest molekularnym łącznikiem między czynnikami etiologicznymi powodującymi metaplazję Barretta a indukcją fenotypu jelitowego. Status metylacji promotora CDX1 był całkowicie metylowany w normalnym nabłonku płaskonabłonkowym i żołądkowym, ale demetylowany w większości klonów DNA z tkanki metaplazji Barretta10.
Interakcje nabłonkowo-stromalne
Rozwój metaplazji jelitowej w dystalnym przełyku to złożony wieloetapowy proces determinowany przez aktywność kilku uzupełniających się szlaków sygnałowych, w tym interakcje nabłonkowo-stromalne11. Proces ten nie obejmuje dojrzałych komórek nabłonkowych, ale komórki macierzyste i progenitorowe, które dają początek kilku populacjom komórkowym.
Wewnątrz komórek nabłonkowych w dystalnym przełyku kwasy żółciowe powodują uszkodzenie organelli, w tym błon mitochondrialnych, wyzwalając niekontrolowaną generację reaktywnych form tlenu, stres oksydacyjny i uszkodzenie DNA11. Rozwój metaplazji jelitowej jest mechanizmem adaptacyjnym w dystalnym przełyku, podczas gdy powtarzająca się ekspozycja na refluks, uszkodzenie DNA i akumulacja licznych mutacji prowadzą do formowania dysplazji i gruczolakoraka przełyku.
