Patogeneza pemfigoidu pęcherzowego – mechanizmy powstawania choroby

Patogeneza pemfigoidu pęcherzowego stanowi złożony proces autoimmunologiczny, w którym utrata tolerancji immunologicznej prowadzi do powstania autoprzeciwciał skierowanych przeciwko kluczowym białkom hemidesmosomów¹. Głównymi antygenami docelowymi są BP180 (kolagen XVII typu) oraz BP230, które pełnią fundamentalną rolę w utrzymaniu adhezji między naskórkiem a skórą właściwą².

BP180 jest białkiem transbłonowym o dużej kolagenowej domenie pozakomórkowej, służącym jako cząsteczka adhezji. Jego ektodomena wiąże się z laminą 332 i kolagenem typu IV, łącząc podstawne keratynocyty z macierzą pozakomórkową błony podstawnej naskórka¹. BP230, nabłonkowa izoforma BPAG1, to cytoplazmatyczne białko z rodziny plakinów, które łączy system filamentów pośrednich keratyny z hemidesmosomami na błonie komórkowej podstawnych keratynocytów¹.

Mechanizmy zależne od dopełniacza

Tradycyjnie uważano, że głównym mechanizmem patogenezy pemfigoidu pęcherzowego jest aktywacja systemu dopełniacza przez autoprzeciwciała klasy IgG⁴. Wiązanie immunoglobulin G z błoną podstawną aktywuje dopełniacz i mediatory zapalne, co odgrywa kluczową rolę w przyciąganiu komórek zapalnych do błony podstawnej⁴. Aktywacja systemu dopełniacza prowadzi do produkcji anafilatoksyn i aktywacji wrodzonej odpowiedzi immunologicznej z następczym rekrutowaniem i aktywacją bazofilów, eozynofili, neutrofilów, monocytów/makrofagów oraz komórek tucznych³.

Składnik dopełniacza C3 wykrywany jest metodą bezpośredniej immunofluorescencji praktycznie u wszystkich pacjentów w obrębie błony podstawnej naskórka, co wskazuje na udział szlaków zależnych od dopełniacza w rozwoju stanu zapalnego i objawów klinicznych². Te komórki zapalne uwalniają dziesiątki cytokin, chemokin, hydrolitycznych enzymów degradujących, w tym metaloproteinazę macierzy 9 (MMP9) i elastazę neutrofilową, a także reaktywne formy tlenu³.

Mechanizmy niezależne od dopełniacza

W ostatniej dekadzie pojawiły się przekonujące dowody na istnienie mechanizmów niezależnych od dopełniacza w patogenezie pemfigoidu pęcherzowego⁵. Autoprzeciwciała przeciwko domenie NC16A oraz rekombinowane ludzkie przeciwciała przeciwko NC16A osłabiają adhezję keratynocytów i prowadzą do ubytku BP180 przez indukcję makropinocytozy⁵. Pasywne przeniesienie fragmentów F(ab)2 ludzkich przeciwciał przeciwko BP180, które nie mogą aktywować dopełniacza, wywołuje kruchość skóry u noworodków myszy zhumanizowanych pod względem BP180⁵.

Wiązanie autoprzeciwciał z BP180 w hemidesmosomach prowadzi do internalizacji BP180 do podstawnych keratynocytów, co zmniejsza siłę adhezji połączenia skórno-naskórkowego⁶. Wydaje się, że jest to wczesne zdarzenie w patogenezie choroby, po którym następuje odpowiedź zapalna, ostatecznie powodująca separację skórno-naskórkową⁶. Zarówno degradacja BP180 za pośrednictwem ubikwityny i proteasomu, jak i makropinocytyczna internalizacja BP180 wydają się być zaangażowane w ten proces⁷.

Rola zapaleń typu 2

Pemfigoid pęcherzowy charakteryzuje się wyraźnymi cechami zapaleń typu 2, w tym podwyższonym stężeniem IgE w surowicy, zwiększoną liczbą eozynofili w zmianach i krwi obwodowej oraz podwyższonym poziomem cytokin i chemokin typu 2 w zmianach skórnych⁹. Zapalenie typu 2 obejmuje głównie aktywację limfoidalnych komórek wrodzonych grupy 2, limfocytów pomocniczych typu 2, eozynofili oraz cytokin zapalnych takich jak interleukina (IL)-4, IL-5 i IL-13⁹.

W zmianach skórnych pemfigoidu pęcherzowego poziomy cytokin zapalnych typu 2 IL-4, IL-5 i IL-13 są podwyższone, podobnie jak poziomy chemokin CCL11 (eotaksyna 1), CCL26 (eotaksyna 3), CCL13 oraz CCL17¹⁰. IL-4 i IL-13 są kluczowymi mediatorami zapaleń typu 2 w wielu chorobach i mogą być zaangażowane również w pemfigoid pęcherzowy Zobacz więcej: Zapalenie typu 2 w pemfigoidzie pęcherzowym – mechanizmy i znaczenie.

Udział eozynofili i przeciwciał IgE

Eozynofile odgrywają istotną rolę w patogenezie pemfigoidu pęcherzowego poprzez różne mechanizmy uszkodzenia tkanek⁸. Mogą bezpośrednio powodować separację skórno-naskórkową w obecności przeciwciał IgG lub IgE⁸. Eozynofile są niezbędne do tworzenia pęcherzy za pośrednictwem przeciwciał IgE przeciwko BP180 i uczestniczą w separacji połączenia skórno-naskórkowego poprzez wytwarzanie reaktywnych form tlenu, uwalnianie ziarnistości eozynofilowych oraz tworzenie pułapek pozakomórkowych¹¹.

Podwyższone stężenia IgE w surowicy występują również u pacjentów z pemfigoidem pęcherzowym, przy czym autoprzeciwciała IgE przeciwko BP180 i BP230 odgrywają ważną rolę¹². Ostatnie badania sugerują, że IgE i BP180 tworzą kompleksy immunologiczne w skórze, które mogą aktywować komórki tuczne i eozynofile poprzez receptor IgE o wysokim powinowactwie FcεRI Zobacz więcej: Rola przeciwciał IgE i komórek tucznych w pemfigoidzie pęcherzowym.

Rola keratynocytów w procesie zapalnym

Keratynocyty odgrywają wcześniej nierozpoznaną rolę w patogenezie chorób pemfigoidalnych poprzez uwalnianie cytokin prozapalnych⁸. Przeciwciała przeciwko BP180 są w stanie indukować ekspresję IL-6, IL-8 i Hsp90 z hodowli keratynocytów niezależnie od dopełniacza¹³. Po interakcji między przeciwciałami przeciwko BP180 a ektodomną BP180, keratynocyty uwalniają cytokiny prozapalne takie jak IL-6 i IL-8, prawdopodobnie za pośrednictwem regulacji w górę NF-kappa beta i STAT3¹⁴.

Znaczenie kliniczne różnych mechanizmów

Prawdopodobne jest, że zarówno mechanizmy zależne od dopełniacza, jak i niezależne odgrywają współpracującą rolę w wywoływaniu i podtrzymywaniu pemfigoidu pęcherzowego¹⁴. Równowaga między wkładem zależnego od dopełniacza IgG1 a niezależnego od dopełniacza IgG4 może wyjaśniać różnorodność kliniczną, którą można zaobserwować w pemfigoidzie pęcherzowym⁶. Spekuluje się, że tworzenie pęcherzy w pemfigoidzie pęcherzowym wymaga najpierw osłabienia siły adhezji keratynocytów, któremu następnie towarzyszy odpowiedź zapalna, ostatecznie powodująca separację skórno-naskórkową⁷.