Insulinooporność i zaburzenia metaboliczne w otyłości dziecięcej – mechanizmy rozwoju

Insulinooporność stanowi centralny element patofizjologii powikłań metabolicznych związanych z otyłością dziecięcą. Gromadzenie nadmiaru tkanki tłuszczowej, szczególnie w rozkładzie trzewnym, zmniejsza wrażliwość na insulinę w mięśniach szkieletowych, tkance wątrobowej oraz adipocytach, co prowadzi do nietolerancji glukozy i hipertriglicerydemi¹. Ten proces rozpoczyna się już we wczesnym dzieciństwie i może prowadzić do trwałych zaburzeń metabolicznych utrzymujących się przez całe życie.

Mechanizmy rozwoju insulinooporności w tkance tłuszczowej

W tkance tłuszczowej dzieci z otyłością dochodzi do fundamentalnych zmian w odpowiedzi na insulinę. Badania wykazały, że u nastolatków z insulinoopornością insulina nie była w stanie zahamować rozpadu tłuszczu, głównie dlatego, że nie udawało się jej aktywować głównego enzymu regulującego rozpad tłuszczu w tkance tłuszczowej². W konsekwencji nadmiar kwasów tłuszczowych nadal przepływał do innych tkanek, co może tłumaczyć, dlaczego niektórzy nastolatkowie z otyłością rozwijają cukrzycę typu 2³.

W metabolicznie zdrowej otyłości powstają nowe, małe adipocyty poprzez proces hiperplazji, podczas gdy w przypadku zaburzonej adipogenezy istniejące adipocyty stają się hipertroficzne⁴. Ten drugi stan jest związany z zaburzeniami metabolicznymi otyłości, sprzyjającymi hipoksji wywołanej stresem, przewlekłemu stanowi zapalnemu o niskim stopniu nasilenia oraz insulinooporności⁵.

Rola przewlekłego stanu zapalnego

Przewlekły stan zapalny o niskim stopniu nasilenia stanowi kluczowy mechanizm łączący otyłość z insulinoopornością u dzieci. Nadmiar spożycia makroskładników prowadzi do otyłości i tworzy przewlekły, aseptyczny stan zapalny systemowy⁶. Makrofagi tkanki tłuszczowej (ATM) zmieniają się w stan prozapalny (M1) w otyłości i następnie wydzielają nadmierne ilości cytokin prozapalnych, które utrwalają hiperinsulinizm⁷.

Pierwszym opisem stanu zapalnego związanego z otyłością u dzieci była praca Cook i współpracowników z 2000 roku, w której badano 699 dzieci w wieku 10-11 lat i stwierdzono, że poziomy CRP były o 270% wyższe u tych w najwyższej piątej części wskaźnika Ponderala w porównaniu z tymi w najniższej⁸. Te wyniki zostały potwierdzone w badaniu 3512 dzieci w wieku 8-16 lat z badania NHANES III⁹.

Zaburzenia metabolizmu glukozy i lipidów

Insulinooporność w otyłości dziecięcej charakteryzuje się zmniejszoną odpowiedzią tkanek na działanie insuliny, co prowadzi do obniżenia zdolności insuliny do stymulacji wykorzystania glukozy przez komórki mięśniowe i tłuszczowe oraz do hamowania wątrobowej produkcji glukozy¹⁰. Insulinooporność dotyczy również metabolizmu białek i lipidów¹¹.

Główne metabolity znajdujące się na skrzyżowaniu zdysregulowanych szlaków metabolicznych leżących u podstaw otyłości dziecięcej można sprowadzić do jednego centralnego zaburzenia, czyli nadchodzącej insulinooporności¹². Centralny metabolizm węglowodanowy był przesunięty w kierunku warunków hipoksycznych u dzieci z otyłością, gdzie wysokie poziomy pirogroniana, mleczanu i alaniny służyły jako markery zaburzonego metabolizmu występującego we wczesnym okresie życia¹³.

Rozwój cukrzycy typu 2 u dzieci

Rosnąca częstość występowania otyłości w dzieciństwie i adolescencji, której towarzyszy insulinooporność, wydaje się tłumaczyć rosnącą częstość występowania cukrzycy typu 2 u nastolatków, szczególnie w populacjach mniejszościowych¹⁴. Związek między otyłością a cukrzycą typu 2 jest głęboki, a pandemia COVID-19 spowodowała dramatyczny wzrost częstości cukrzycy typu 2 u dzieci równolegle ze wzrostem otyłości wśród dzieci i nastolatków¹⁵.

W badaniu D’Adamo i współpracowników, które oceniało rolę stłuszczenia wątroby w zmianie wrażliwości na insulinę oraz funkcji komórek β u pacjentów z otyłością, badacze doszli do wniosku, że stłuszczenie wątroby, niezależnie od tłuszczu trzewnego i wewnątrzkomórkowej zawartości lipidów (ICML), odgrywa centralną rolę w insulinooporności u otyłych nastolatków¹⁶.

Zespół metaboliczny w otyłości dziecięcej

Zespół metaboliczny, charakteryzujący się otyłością centralną, nadciśnieniem tętniczym, nietolerancją glukozy i hiperlipidemią, zwiększa ryzyko zachorowalności i śmiertelności sercowo-naczyniowej¹⁷. Czynniki ryzyka kardiometabolicznego i zespół metaboliczny są wyraźnie związane ze stopniem otyłości, przy skorygowanych ilorazach szans spełnienia kryteriów Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej dla zespołu metabolicznego rosnących sekwencyjnie od 54,2 do 283,3 do 950,3 odpowiednio dla nadwagi, otyłości klasy I oraz otyłości klasy II/III¹⁸.

Ciężka otyłość, będąca rosnącym problemem w ostatnich latach, wiąże się ze zwiększoną liczbą współistniejących stanów kardiometabolicznych¹⁹. Zespół metaboliczny występuje u nawet 50% otyłych dzieci w Stanach Zjednoczonych²⁰.

Zaburzenia metabolizmu aminokwasów rozgałęzionych

Aminokwasy rozgałęzione (BCAA) – leucyna i izoleucyna – są związane ze szlakiem sygnałowym PI3K-AKT-mTOR, który jest wrażliwy na składniki odżywcze i zaangażowany w wzrost i proliferację komórek β oraz ich funkcje efektorowe, w tym wychwytu glukozy przez GLUT4 w tkankach wrażliwych na insulinę: wątrobie, mięśniach i tkance tłuszczowej²¹. Obniżony poziom argininy, która jest substratem dla syntazy tlenku azotu, był związany ze zwiększoną produkcją reaktywnych form tlenu i tlenku azotu, szczególnie w mitochondriach wątroby²².

Mechanizmy hemodynamiczne i sercowo-naczyniowe

Fizjopatologiczne szlaki prowadzące od otyłości do chorób sercowo-naczyniowych obejmują zarówno mechanizmy bezpośrednie, jak i pośrednie, o działaniu lokalnym i systemowym²³. Z hemodynamicznego punktu widzenia adaptacyjne zmiany układu sercowo-naczyniowego wynikają ze zmian strukturalnych i funkcjonalnych nałożonych przez wzrost objętości krążącej i obciążenia metabolicznego związanego z nadmierną tkanką tłuszczową²⁴.

Rozwój nadciśnienia tętniczego w otyłości jest wpływany przez kilka czynników, w tym zwiększoną aktywność współczulnego układu nerwowego (SNS), aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) oraz ucisk nerek z powodu nagromadzenia tłuszczu, co powoduje zwiększoną reabsorpcję sodu w nerkach i zaburzoną natriurezę ciśnieniową²⁵.

Długoterminowe konsekwencje metaboliczne

Otyłość powoduje zmiany metaboliczne, które prawdopodobnie utrzymają się przez całe życie dziecka²⁶. Otyłość dziecięca ostatecznie prowadzi do otyłości u 55% nastolatków, przy czym 80% otyłych nastolatków pozostaje otyłych w wieku dorosłym²⁷. Geny silnie przyczyniają się do ryzyka otyłości, ale działają w kontekście środowiska, a otyłość powoduje zmiany trwające całe życie i będzie opierać się klinicznym próbom zmniejszenia masy ciała²⁸.

Istnieją mocne dowody na to, że metastanozapalenie jest wyzwalane przez otyłość dziecięcą. Dzieci z nadwagą i otyłe już w wieku 3 lat wykazują podwyższenia CRP i bezwzględnej liczby neutrofili²⁹. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki te pokazują, że stres metaboliczny tkanki tłuszczowej i stan zapalny są powszechne u otyłych dzieci i nastolatków i mogą przygotowywać grunt pod dziesięciolecia dysfunkcjonalnej tkanki tłuszczowej³⁰.