Odmroziny wtórne – mechanizmy związane z chorobami układowymi

Odmroziny wtórne stanowią rzadką, ale klinicznie istotną manifestację różnych chorób układowych, wśród których toczeń rumieniowaty układowy (SLE) jest najczęściej występującą przyczyną¹². Patogeneza odmrozin wtórnych łączy w sobie klasyczne mechanizmy naczyniowe z zaburzeniami immunologicznymi charakterystycznymi dla chorób autoimmunologicznych.

Odmroziny toczniowe – główny typ odmrozin wtórnych

Odmroziny toczniowe (chilblain lupus erythematosus, CHLE) reprezentują szczególną postać tocznia skórnego, której patofizjologia nie została w pełni poznana³. Uważa się, że hiperwiskozność krwi spowodowana zaburzeniami immunologicznymi w połączeniu ze skurczem naczyniowym lub uszkodzeniem mikronaczyń wywołanym niskimi temperaturami odgrywa kluczową rolę w rozwoju charakterystycznych zmian skórnych³.

Skurcz naczyniowy wywołany działaniem zimna prowadzi do zamknięcia łożyska włośniczkowego i spowolnienia krążenia z obecnością skupisk czerwonych krwinek widocznych w badaniu kapilaroskopowym². Ten mechanizm różni się od klasycznych odmrozin pierwotnych zwiększonym udziałem czynników immunologicznych i autoimmunologicznych.

Rola autoprzeciwciał w patogenezie

W podgrupie pacjentów z odmrozinami toczniowymi można wykazać obecność przeciwciał przeciwko antygenom Ro/SSA². Jednakże badania prowadzone przez Bouaziz i współpracowników nie wykazały związku z przeciwciałami anty-Ro u pacjentów z SLE², co sugeruje heterogenność mechanizmów immunologicznych w różnych postaciach choroby.

Pacjenci z odmrozinami toczniowymi często wykazują dodatni czynnik reumatoidalny oraz cętkowany wzór miana przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), co potwierdza immunologiczną etiologię tej patologii³. Charakterystyczne jest również to, że krioglobuliny i krioprecypitaty są ujemne w odmrozinach toczniowych³.

Postaci epidemiologiczne odmrozin toczniowych

Epidemiologicznie odmroziny toczniowe występują w dwóch postaciach: sporadycznej (dotykającej kobiety w średnim wieku) oraz rodzinnej (z początkiem w dzieciństwie)⁴. Ta dwumodalność sugeruje różne mechanizmy patogenetyczne w zależności od wieku wystąpienia choroby.

Genetyczne podstawy rodzinnych odmrozin toczniowych

Rodzinne odmroziny toczniowe (familial chilblain lupus, FCL) mogą powstać w wyniku mutacji powodujących utratę funkcji genów TREX1 lub rzadziej SAMHD1, bądź mutacji powodujących zwiększenie funkcji genu TMEM173, który koduje stymulator genów interferonowych (STING)². Geny przyczynowe kodują wewnątrzkomórkowe nukleazy takie jak TREX1, SAMHD1 oraz STING, które powodują aktywację interferonu typu 1⁵.

Mutacje genetyczne prowadzące do nieprawidłowej aktywacji szlaku cGAS/STING u ludzi są znane jako przyczyna ciężkiego zespołu Aicardi-Goutières o początku w niemowlęctwie oraz genetycznych postaci odmrozin toczniowych⁶. To dowodzi istotności tego szlaku w chorobach człowieka i otwiera nowe możliwości terapeutyczne.

Rola interferonów typu 1

Wzmożone odpowiedzi interferonu typu 1 mogą być również istotne w odmrozinach związanych z COVID-19, w których występują również wysokie poziomy interferonu typu 1 jako część odpowiedzi przeciwwirusowej⁷. Ten mechanizm łączy odmroziny związane z infekcjami wirusowymi z genetycznymi interferonopatiami typu 1.

Zmiany histopatologiczne w odmrozinach wtórnych

Badania histopatologiczne odmrozin toczniowych wykazują zgodność z toczniowym zapaleniem skóry tarczowatym i najczęściej pokazują hiperkeratozę, wakuolizację błony podstawnej oraz głównie limfocytowy naciek okołonaczyniowy i okołogruczołowy³. W zależności od wieku biopsjonowanej zmiany może być widoczny atroficzny naskórek i pogrubiona błona podstawna³.

Wyraźne limfocytowe zapalenie naczyń i zmiany na granicy są częstsze w odmrozinach toczniowych niż w odmrozinach idiopatycznych⁸. Bezpośrednia immunofluorescencja wykaże ziarniste odkładanie się IgM, C3 i/lub IgG w błonie podstawnej³.

Inne choroby układowe związane z odmrozinami

Oprócz tocznia rumieniowatego układowego, odmroziny mogą być związane z innymi chorobami tkanki łącznej, takimi jak twardzina układowa, sklerodermia, zapalenie skórno-mięśniowe oraz zespół Sjögrena⁹. Większość przypadków odmrozin jest jednak uważana za idiopatyczną, a wcześniejsze badania wykazały związek odmrozin z różnymi chorobami tkanki łącznej, takimi jak zespół antyfosfolipidowy, reumatoidalne zapalenie stawów, kriofibrinogenemia, a także zaburzeniami krwi i chorobą Raynauda⁹.

Mechanizmy różnicujące odmroziny pierwotne i wtórne

Patogeneza odmrozin wtórnych jest prawdopodobnie podobna do odmrozin idiopatycznych, obejmując przesadną odpowiedź skurczową naczyń z następowym niedotlenieniem i zapaleniem. Jednakże hiperwiskozność może odgrywać większą rolę w rozwoju zmian wtórnych¹⁰. Hipergammaglobulinemia i autoprzeciwciała, często obserwowane w chorobach tkanki łącznej, mogą odgrywać rolę w rozwoju tych zmian, chociaż ich dokładne znaczenie patofizjologiczne nie jest znane¹⁰.

Istotne jest również to, że przeszczepy skóry o pełnej grubości z nienarażonych regionów skutkowały trwałą poprawą w dwóch opisanych przypadkach, co sugeruje, że czynniki miejscowe mogą być kluczowe w patofizjologii². To odkrycie podkreśla znaczenie lokalnych czynników tkankowych w rozwoju odmrozin wtórnych.