Patogeneza nowotworów nerwów obwodowych – mechanizmy molekularne

Patogeneza nowotworów nerwów obwodowych stanowi złożony proces molekularny, w którym kluczową rolę odgrywają specyficzne zmiany genetyczne i epigenetyczne¹. Mechanizmy leżące u podstaw rozwoju tych nowotworów różnią się w zależności od typu guza, jednak wspólnym elementem jest zaburzenie normalnych procesów kontroli wzrostu i różnicowania komórek nerwowych².

Podstawowe mechanizmy molekularne

Rozwój nowotworów osłonek nerwów obwodowych charakteryzuje się heterogenną grupą zmian morfologicznych i biologicznych³. Główne typy nowotworów osłonek nerwów obwodowych charakteryzują się nowotworowymi proliferacjami z różnicowaniem komórek Schwanna⁴. Komórka Schwanna stanowi podstawowy składnik nowotworowy nerwiaków, który cytologicznie wyróżnia się ekspresją białka S-100 i falistymi zarysami jądrowymi⁵.

Rola mutacji genu NF1

Definiującym zdarzeniem genetycznym dla wszystkich podtypów nerwiaków jest inaktywacja genu NF1 (locus chromosomowy 17q11.2), kodującego neurofibrominę – białko aktywujące GTPazę, które jest wyrażane w wielu typach komórek centralnego i obwodowego układu nerwowego⁶. Neurofibrymina działa jako białko przyspieszające wewnętrzną hydrolizę Ras z jego konformacji związanej z GTP do nieaktywnej konformacji związanej z GDP⁷.

W zdrowych komórkach Ras znajduje się w nieaktywnej konformacji i jest odpowiedzialny za prawidłową proliferację, transformację, różnicowanie i apoptozę. Po inaktywacji NF1 obserwuje się hiperkatywność Ras i konsekwentną aktywację różnych szlaków proliferacyjnych i przeżycia, takich jak szlak kinazy mTOR, kinazy aktywowanej mitogenem (MAPK) czy AKT⁸. Przyspieszając konwersję Ras-GTP do Ras-GDP, neurofibrymina negatywnie reguluje kaskady sygnałowe zależne od Ras⁹.

Progresja do złośliwych guzów osłonek nerwów obwodowych

W przypadku złośliwych guzów osłonek nerwów obwodowych (MPNST) związanych z NF1, inaktywacja genu NF1 w linii zarodkowej lub nabyta jest uważana za ważne zdarzenie inicjujące, po którym następuje kaskada innych mutacji przyczyniających się do złośliwego fenotypu¹⁰¹¹. Jednak sama utrata NF1 nie może spowodować złośliwej transformacji nerwiaków obwodowych do MPNST, co sugeruje, że w rozwoju MPNST zaangażowane są inne geny¹².

Inaktywacja CDKN2A i mutacje somatyczne w składnikach kompleksu represyjnego polycomb (PRC) SUZ12 i/lub EED są dodatkowymi ważnymi zdarzeniami w progresji nowotworowej¹³¹⁴. Obecne odkrycia sugerują, że mutacje w genach NF1, CDKN2A oraz genach kodujących białka kompleksu PRC2 mogą odgrywać synergistyczną rolę w rozwoju MPNST, szczególnie MPNST związanego z NF1¹⁵¹⁶.

Sekwencyjne zmiany molekularne

Sekwencja zmian molekularnych odpowiedzialnych za złośliwą zmianę w guzach związanych z NF1 również zaczyna być charakteryzowana. Przedzłośliwe zmiany w nerwiaku wykazują inaktywację NF1, niskie obciążenie mutacyjne oraz utratę CDKN2A/B¹⁷. Atypowe nerwiaki są obecnie uważane za wczesną zmianę złośliwą w nerwiaku, z delecjami CDKN2A/B (obserwowanymi w MPNST) w większości (94%) badanych przypadków¹⁸.

Współczesne dowody wskazują, że mutacje w tych genach następują w określonej kolejności. Inaktywacja genu NF1 w linii komórek Schwanna promuje rozwój nerwiaków w splocie nerwowym¹⁹. Większość MPNST również zawiera mutacje somatyczne w regulatorze cyklu komórkowego CDKN2A, niezależnie od ich etiologii²⁰. Kolejnym najczęściej mutowanym genem jest TP53²¹.

Czynniki ryzyka i mechanizmy predysponujące

Zespoły nowotworowe nerwów zwykle rozwijają się wtórnie do mutacji linii zarodkowej w kilku kluczowych genach supresorowych nowotworów: NF1, NF2, SMARCB1 lub LZTR1 (schwannomatoza) oraz PRKAR1A (MMNST, w zespole Carneya)²². Neurofibromatoza typu 1 (NF1) i napromieniowanie zostały zidentyfikowane jako czynniki ryzyka dla MPNST²³.

Historia terapeutycznego napromieniania może również zwiększać ryzyko MPNST²⁴. Radioterapia predysponuje do rozwoju wtórnych mięsaków poprzez powtarzające się uszkodzenia DNA i wadliwą naprawę²⁵. Posiadanie nerwiaków splotowatych i atypowych nowotworów nerwiakowych o nieznanym potencjale biologicznym ma potencjał złośliwy powodujący rozwój MPNST²⁶.

Różnice między nowotworami sporadycznymi a związanymi z NF1

Istnieją dowody sugerujące, że MPNST związane z NF1 i sporadyczne powstają poprzez odrębne mechanizmy patogenne²⁷. W przeciwieństwie do MPNST związanych z NF1, sporadyczne przypadki mogą mieć nienaruszone, funkcjonalne allele NF1 bez dowodów mutacji w genach kodujących składniki kompleksu represora Polycomb 2²⁸. Jednak mutacje w innych genach zaangażowanych w patogenezę MPNST zostały zidentyfikowane w sporadycznych przypadkach, w tym homozygotyczna delecja CDKN2A oraz mutacje w TP53 i PTEN²⁹.

Mikrośrodowisko nowotworowe i przyszłe kierunki badań

Szlaki sygnałowe komórkowe MPNST i mikrośrodowisko nowotworowe są ważnymi obszarami przyszłych badań³⁰³¹. Zmiany w składzie macierzy pozakomórkowej i składzie komórkowym mikrośrodowiska nowotworowego w miarę postępu w sekwencji nerwiak-MPNST zostały mało zbadane³². Szlak Wnt wydaje się odgrywać ważną rolę w rozwoju MPNST, ale jego dokładny wkład pozostaje nieokreślony³³ Zobacz więcej: Mikrośrodowisko nowotworowe w patogenezie guzów nerwów obwodowych.