Molekularne podstawy rozwoju siatkówczaka – mechanizmy patogenezy

Siatkówczak jest najczęstszym pierwotnym nowotworem złośliwym oka u dzieci i charakteryzuje się specyficznymi mechanizmami molekularnymi związanymi głównie z dysfunkcją kontroli cyklu komórkowego¹. Zrozumienie tych procesów jest kluczowe dla opracowania skutecznych strategii terapeutycznych i poprawy wyników leczenia.

Rola genu RB1 w kontroli cyklu komórkowego

Gen RB1 został sklonowany jako pierwszy gen supresorowy nowotworów i odgrywa fundamentalną rolę w kontroli cyklu komórkowego¹. Chociaż RB1 współdziała z ponad 100 białkami komórkowymi, jego negatywny wpływ regulacyjny na cykl komórkowy wynika głównie z wiązania i inaktywacji czynnika transkrypcyjnego E2F, tym samym represjonując transkrypcję genów wymaganych do fazy S¹.

Białko produkowane przez gen RB1 działa jako supresor nowotworów, co oznacza, że pomaga powstrzymywać komórki przed zbyt szybkim wzrostem i podziałem oraz promuje śmierć komórkową². W normalnych warunkach białko Rb hamuje transkrypcję poprzez rekrutowanie białek remodelujących chromatynę, takich jak deacetylazy histonów (HDAC) i BRG1, do regulatornych elementów DNA zawierających miejsca E2F poprzez swoją interakcję z białkami E2F³.

Abnormalna funkcja RB1 pozwala na ciągłe wejście w fazę S i szybki podział komórek, co powoduje powstawanie guza⁴. Większość mutacji w genie RB1 uniemożliwia wytwarzanie jakiegokolwiek funkcjonalnego białka, więc komórki nie są w stanie skutecznie regulować podziału komórkowego⁵.

Model dwóch trafień Knudsona

Rozwój siatkówczaka można wyjaśnić modelem „dwóch trafień” opracowanym przez Alfreda Knudsona⁶. Zgodnie z tym modelem oba allele muszą być uszkodzone, więc potrzebne są dwa zdarzenia, aby komórka lub komórki siatkówki rozwinęły się w guzy⁶.

Pierwsze zdarzenie mutacyjne może być dziedziczne (zarodkowe lub konstytucyjne), które będzie obecne we wszystkich komórkach organizmu. Drugie trafienie powoduje utratę pozostałego normalnego allelu i występuje w określonej komórce siatkówki⁶. W sporadycznej, niedziedicznej formie siatkówczaka oba zdarzenia mutacyjne występują w pojedynczej komórce siatkówki po zapłodnieniu (zdarzenia somatyczne); sporadyczny siatkówczak ma tendencję do jednostronności⁶.

Badacze szacują, że jedna trzecia wszystkich siatkówczaków jest dziedziczna, co oznacza, że mutacje genu RB1 są obecne we wszystkich komórkach organizmu, włączając komórki rozrodcze⁷. Pozostałe dwie trzecie siatkówczaków to forma niedzierziczna, co oznacza, że mutacje genu RB1 są obecne tylko w komórkach oka i nie mogą być przekazane następnemu pokoleniu⁷.

Alternatywne mechanizmy patogenezy

Nie wszystkie przypadki siatkówczaka są związane z inaktywacją RB1. Istnieją przypadki opisywane z tylko jedną mutacją RB1 lub nawet z dwoma funkcjonalnymi allelami RB1, co wskazuje na inne uszkodzenia onkogenne siatkówczaka⁶. Somatyczna amplifikacja onkogenu MYCN jest odpowiedzialna za niektóre przypadki niedzicznego, wczesnego, agresywnego, jednostronnego siatkówczaka⁶.

MYCN może działać jako czynnik transkrypcyjny i promować proliferację poprzez regulację ekspresji genów cyklu komórkowego⁶. To odkrycie pokazuje, że patogeneza siatkówczaka może być bardziej złożona niż pierwotnie sądzono i że istnieją alternatywne szlaki prowadzące do rozwoju tego nowotworu.

Mechanizmy epigenetyczne w siatkówczaku

Najnowsze badania ujawniły, że mechanizmy epigenetyczne odgrywają kluczową rolę w patogenezie siatkówczaka. Mutacja genu, która powoduje siatkówczak, zmienia sposób, w jaki komórki włączają i wyłączają wiele innych genów⁸. Historycznie teoria dotycząca siatkówczaka głosiła, że mutacja w RB1 powoduje masową niestabilność genomową, jednak badania na modelu mysim nie wykazały znaczących dowodów niestabilności genomowej⁸.

Zamiast mutacji genetycznych w genach nowotworowych, odkryto, że są one epigenetycznie regulowane inaczej niż normalne komórki⁹. Chociaż nie ma mutacji w SYK w siatkówczaku, RB1 wpływa na sposób, w jaki komórki włączają i wyłączają geny⁹. W przypadku siatkówczaka naukowcy wiedzą teraz, że to jedna mutacja genu powoduje mnogość zmian epigenetycznych⁹.

Pochodzenie komórkowe siatkówczaka

Najszerzej akceptowana koncepcja histogenezy siatkówczaka głosi, że generalnie powstaje z multipotencjalnej komórki prekursorowej (mutacja w długim ramieniu chromosomu 13 pasmo 13q14), która mogłaby rozwinąć się w prawie każdy typ komórki siatkówki wewnętrznej lub zewnętrznej¹⁰. W 1970 roku Tso i współpracownicy ustalili, że guz powstaje z prekursorów fotoreceptorów¹⁰.

W październiku 2007 roku zespół badaczy z St. Jude Children’s Research Hospital twierdził, że zidentyfikował specyficzną komórkę, która daje początek siatkówczakowi. Główne znaczenie tego odkrycia polega na tym, że siatkówczak może powstać z w pełni dojrzałych nerwów w siatkówce zwanych poziomymi interneuronami, obalając długo utrzymywane przekonanie naukowe, że w pełni uformowane, dojrzałe nerwy nie mogą się namnażać jak młode, niedojrzałe komórki¹⁰.

Złożoność genetyczna siatkówczaka

Genetyka siatkówczaka jest w rzeczywistości bardziej skomplikowana, niż początkowo sądzono¹¹. Wykazano, że obie kopie genu RB1 są również utracone lub inaktywowane w dobrze zróżnicowanych, łagodnie zachowujących się guzach prekursorowych zwanych retinoma lub retinocytoma, które zazwyczaj wykazują zaawansowane stopnie różnicowania fotoreceptorów¹¹. Do złośliwej transformacji w siatkówczak potrzebna jest pewna liczba dodatkowych mutacji¹¹.

Guz składa się z komórek, które histologicznie przypominają retynobasty (niezróżnicowane embrionalne komórki siatkówki)¹². W pewnym momencie rozwoju te komórki przestają się dzielić i wyrastają w dojrzałe komórki siatkówki. Zazwyczaj proces ten jest kontrolowany przez normalne geny RB1, ale w rzadkich przypadkach coś idzie nie tak¹².

Implikacje dla terapii

Zrozumienie molekularnych mechanizmów patogenezy siatkówczaka otwiera nowe możliwości terapeutyczne. Odkrycie roli mechanizmów epigenetycznych, oprócz klasycznych mutacji RB1, sugeruje, że terapie celujące w regulatory epigenetyczne mogą być skuteczne¹³. Identyfikacja SYK jako potencjalnego celu terapeutycznego jest ważnym pierwszym krokiem, choć nie ostatnim¹³.

Brak nowych terapii, pomimo szerokiej charakterystyki genu RB1 i jego licznych funkcji, prawdopodobnie wynika z szybkiej progresji zmian nowotworowych, które występują w śródgałkowym siatkówczaku po inicjacji guza¹³. Zrozumienie mechanizmów epigenetycznych może pomóc w opracowaniu terapii, które będą skuteczne na wcześniejszych etapach rozwoju nowotworu.