Patogeneza niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego – mechanizm rozwoju

Niezróżnicowany mięsak pleomorficzny (UPS) to agresywny nowotwór tkanek miękkich, którego mechanizm rozwoju pozostaje nie w pełni poznany¹. Patogeneza tego schorzenia opiera się na złożonych zaburzeniach molekularnych, które prowadzą do niekontrolowanego wzrostu komórek mezenchymalnych i utraty ich zdolności do prawidłowej różnicowaniu².

Podstawy molekularne rozwoju nowotworu

Rozwój niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego rozpoczyna się od zmian w DNA komórki mezenchymalnej³. Instrukcje zawarte w DNA komórki ulegają modyfikacji, co powoduje, że komórka zaczyna się niekontrolowanie dzielić, tworząc masę nieprawidłowych komórek³. Te zmienione komórki mogą następnie naciekać i niszczyć zdrowe tkanki w pobliżu, a w czasie komórki nowotworowe mogą się oderwać i rozprzestrzenić do innych części ciała, takich jak płuca i kości³.

Badania wykazały, że UPS charakteryzuje się obecnością heterogennych populacji komórek o cechach mezenchymalnych, które mogą pochodzić z prostych zmian genomowych lub złożonych aberracji genetycznych². Niezróżnicowany mięsak pleomorficzny należy do tej drugiej grupy, wykazując różnorodne potencjalne pochodzenie komórkowe, sygnatury mutacyjne oraz zmienione szlaki sygnałowe².

Kluczowe mutacje genetyczne

W patogenezie niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego kluczową rolę odgrywają mutacje w genach supresorowych nowotworów. Najczęściej obserwowane są zmiany w genie TP53, który koduje białko p53 odpowiedzialne za kontrolę cyklu komórkowego i apoptozę⁵⁶. Inaktywacja tego genu prowadzi do nadekspresji białka p53, co zaburza normalną regulację wzrostu komórkowego⁵.

Inne istotne mutacje obejmują zmiany w genach CDKN2A (kodującym białko p16INK4a), RB1 (gen retinoblastomy) oraz ATRX (regulator transkrypcyjny)⁵⁷. Homozygotyczna delecja genu CDKN2A wpływa na proces starzenia komórkowego, choć wydaje się, że białko p16 może nie działać jako główna bariera przeciw starzeniu w niektórych podtypach UPS⁵.

Badania genomowe ujawniły również obecność mutacji w genach KMT2C (kodującym lizynową N-metylotransferazę 2C), amplifikację genu IL7R (receptor interleukiny-7) oraz fuzje genowe obejmujące gen TRIO⁷⁸. Szczególnie interesujące są fuzje genu PRDM10 z genami MED12 lub CITED2, które obserwuje się w podgrupie UPS o niskiej aktywności mitotycznej⁹.

Zaburzenia szlaków sygnałowych

Patogeneza niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego charakteryzuje się zaburzeniami w kluczowych szlakach sygnałowych komórkowych. Szczególnie ważny jest szlak PI3K/Akt/mTOR, w którym obserwuje się utratę lub delecję genu PTEN oraz nadekspresję fosforylowanej kinazy białkowej B (pAKT)¹⁰¹¹. Te zmiany prowadzą do aktywacji szlaków RAC/PAK i Akt/mTOR, które są kluczowe dla przeżycia komórek UPS¹¹.

Znaczącą rolę odgrywa również szlak sygnałowy Hippo, w którym występuje amplifikacja białek VGLL3 (vestigial-like family member 3) i YAP1 (yes-associated protein 1)¹⁰¹². Aberracyjna aktywacja szlaków Notch również przyczynia się do promowania wzrostu i przeżycia różnych typów komórek nowotworowych¹².

Dodatkowo, w UPS obserwuje się różnicową nadekspresję białka DKK1 (Dickkopf-related protein 1), które jest inhibitorem szlaku sygnałowego Wnt/β-katenina¹⁰¹². Te zaburzenia w szlakach sygnałowych wpływają na proliferację, inwazyjność i migrację komórek nowotworowych Zobacz więcej: Zaburzenia szlaków sygnałowych w niezróżnicowanym mięsaku pleomorficznym.

Zmiany epigenetyczne

Z perspektywy epigenetycznej, w niezróżnicowanym mięsaku pleomorficznym występują istotne modyfikacje, w tym metylacja miejsc wokół genów ITGA10 (podjednostka alfa 10 integryny) i PPP2R2B (podjednostka regulatorowa B fosfatazy białkowej 2)⁵. Te geny są regulatorami szlaku sygnałowego Akt/mTOR znajdującymi się na początku kaskady sygnałowej⁵.

Zmiany epigenetyczne wpływają na ekspresję składników sygnałowych znajdujących się dalej w kaskadzie, takich jak białko TRIO (triple functional domain protein) i RICTOR (rapamycin-insensitive companion of mTOR)¹¹. W rezultacie dochodzi do aktywacji szlaków RAC/PAK i Akt/mTOR, które są kluczowe dla przeżycia komórek UPS¹¹.

Komórki inicjujące nowotwór

Badania wskazują, że tumorigeneza UPS może być inicjowana przez subpopulację komórek nazywanych komórkami populacji bocznej (side population cells, SP), które można zidentyfikować za pomocą testu wypływu barwnika Hoechst²¹³. Zgodnie z eleganckim modelem doświadczalnym ksenoprzeszczepu, komórki te mają zwiększoną zdolność do samoodnawiania, wzrostu i proliferacji oraz mogą odtwarzać formację nowotworu².

Analiza komórek SP pochodzących z UPS oraz badania in situ wykazały, że szlaki sygnałowe Hedgehog i Notch oraz ich docelowe transkrypcyjne są znacząco podwyższone zarówno na poziomie subkomórkowym, jak i tkankowym²¹³. Te obserwacje sugerują, że określone populacje komórek mogą odgrywać kluczową rolę w inicjacji i podtrzymywaniu procesu nowotworowego Zobacz więcej: Komórki inicjujące nowotwór i mikrośrodowisko w UPS.

Wpływ mikrośrodowiska nowotworowego

Mikrośrodowisko nowotworowe odgrywa krytyczną i złożoną rolę w progresji UPS, szczególnie poprzez swoje komponenty zapalne¹⁴. W tym mikrośrodowisku makrofagi związane z nowotworem (tumor-associated macrophages, TAMs) są prominentnymi graczami, znanymi ze swoich działań protumorowych¹⁴.

Makrofagi te produkują znaczące poziomy cytokin, takich jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGFβ) i interleukina-6 (IL6), które aktywują szlaki sygnałowe prowadzące do zwiększonej proliferacji, migracji i inwazji komórek nowotworowych¹⁴. Proporcja TAMs w obrębie nowotworu została zidentyfikowana jako czynnik prognostyczny w UPS, wskazując na ich znaczący wpływ na zachowanie nowotworu i wyniki leczenia pacjentów¹⁴.

Czynniki środowiskowe

Chociaż dokładne przyczyny powstawania niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego pozostają nieznane, zidentyfikowano kilka czynników środowiskowych, które mogą przyczyniać się do jego rozwoju¹⁵. Jednym z dobrze udokumentowanych czynników etiologicznych jest promieniowanie jonizujące, które może wystąpić po radioterapii raka piersi, złośliwego chłoniaka, raka szyjki macicy i guzów mózgu¹⁶.

Aby nowotwór został uznany za nowotwór postradiacyjny, musi znajdować się w polu napromieniania i rozwinąć się co najmniej trzy lata po radioterapii w obszarze, który był wolny od nowotworów przed napromienianiem¹⁷. Badania wskazują, że UPS związany z promieniowaniem występuje w około 5,1% przypadków tego nowotworu¹⁰.

Istnieje również teoretyczne połączenie między urazem a rozwojem UPS, chociaż związek ten nie jest dobrze poznany¹. Badania na zwierzętach sugerują związek między urazem, zapaleniem i tworzeniem się mięsaka, szczególnie w tkankach genetycznie predysponowanych¹⁸. Uraz może promować zapalenie i zmiany komórkowe, potencjalnie przyspieszając tworzenie się mięsaka w genetycznie podatnym obszarze¹⁸.

Złożoność genomowa i chromosomalna

Niezróżnicowany mięsak pleomorficzny charakteryzuje się niezwykle złożonymi zmianami chromosomalnymi i genomowymi. Dane cytogenetyczne z ponad 100 przypadków ujawniły złożone kariotypy z liczbą chromosomów wahającą się od prawie haploidalnej do hiperoktaploidalnej⁹. Ekstensywne przearanżowanie materiału chromosomalnego wskazane przez kariotypy nowotworów jest potwierdzone przez badania genomowe oparte na macierzach, pokazujące przearanżowania strukturalne i zmiany liczby kopii obejmujące większość, jeśli nie wszystkie chromosomy⁹.

Badania wykazały częste straty regionów chromosomalnych 8p, 9p, 10, 13q i 18q oraz wzmocnienia 4q, 5p, 6p, 7p, 8q, 12p, 14q, 17q, 19p, 20q, 22q i X¹⁹. Homozygotyczne delecje genów CDKN2A, RB1, TP53 i ING1 są obecne w podgrupie przypadków UPS¹⁹. Mutacje w TP53 (około 30%) i/lub genach remodelujących chromatynę (około 40%) są najczęstsze¹⁹.

Interesujące jest to, że aberracje w biologii telomerów są osiągane albo poprzez aktywację telomerazy przez deregulację TERT, albo poprzez alternatywny szlak wydłużania telomerów⁹. Choć nie ma specyficznych amplikonów nowotworowych, około 10-15% przypadków wykazuje amplifikację VGLL3 lub YAP1, a 10% ma amplifikację CCNE1⁹.