Substancje czynne
Schorzenia
Poradniki
Zapytaj farmaceutę
Kalkulatory
InterakcjeMastocytoza to grupa schorzeń charakteryzujących się nieprawidłowym gromadzeniem komórek tucznych w różnych tkankach organizmu. Zrozumienie mechanizmów patogenezy tej choroby jest kluczowe dla właściwego podejścia terapeutycznego i prognostycznego12.
Molekularne podstawy rozwoju mastocytozy
Podstawą patogenezy wszystkich typów mastocytozy jest przewlekłe i epizodyczne uwalnianie mediatorów komórek tucznych oraz nadmierne gromadzenie się tych komórek w jednej lub więcej tkankach. Produkcja komórek tucznych pozostaje pod kontrolą genu KIT, który koduje transmembranową kinazę tyrozynową CD1171.
CD117 pomaga w wzroście, przeżywalności oraz migracji komórek tucznych. Aktywujące i inaktywujące mutacje KIT są zaangażowane w patogenezę mastocytozy układowej. Precyzyjny mechanizm, przez który mutacje aktywujące KIT poprawiają sygnalizację, nie jest w pełni poznany, ale te błędy prowadzą do aktywacji niezależnej od czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF)1.
Mutacja KIT D816V jako główny czynnik patogenetyczny
Mutacja KITD816V jest najczęstszą mutacją napędzającą rozwój mastocytozy układowej. Występuje u ponad 80% pacjentów z mastocytozą układową, chociaż stanowi słaby onkogen i wydaje się być późnym zdarzeniem w patogenezie mastocytozy23.
Mutacje KIT są głównie somatyczne, więc nie wydają się być dziedziczne, chociaż mogą być obecne już przy urodzeniu. Rzadko występują w komórkach linii płciowej, dlatego nie są przekazywane następnemu pokoleniu1. Ponad 95% dorosłych z mastocytozą układową ma mutacje KIT w eksonie 17, najczęściej mutację KIT D816V4.
Dodatkowe czynniki genetyczne i epigenetyczne
Chociaż mutacje KIT, szczególnie KIT D816V, były uważane za kluczowe mutacje w mastocytozie, coraz więcej danych wskazuje, że inne zdarzenia mogą odgrywać ważną rolę w patogenezie mastocytozy. Identyfikacja wczesnych zdarzeń współpracujących z mutacjami KIT może poprawić nasze zrozumienie patogenezy mastocytozy układowej5 Zobacz więcej: Dodatkowe czynniki genetyczne w patogenezie mastocytozy.
Najnowsze badania ujawniły również dodatkowe defekty somatyczne (oprócz mutacji w KIT) u większości pacjentów z zaawansowaną mastocytozą układową. Obejmują one mutacje TET2, SRSF2, ASXL1, RUNX1, JAK2 i/lub RAS, które mogą niekorzystnie wpływać na rokowanie i przeżywalność6.
Rola receptorów TRK w patogenezie
Rosnące dowody sugerują ważną rolę kinaz tropomiozynowych (TRK) w patogenezie mastocytozy. Chociaż role odgrywane przez receptory TRK i ich odpowiednie ligandy podczas normalnej i nowotworowej hematopoezy nie są jeszcze dobrze poznane, badania dostarczają dowodów sugerujących ważną rolę sygnalizacji NT w leukogenezie i mastocytozie5 Zobacz więcej: Receptory TRK i alternatywne szlaki sygnalizacyjne.
Mechanizmy uwalniania mediatorów
Objawy choroby wynikają z kilku mechanizmów patogenetycznych, w tym zwiększonej liczby komórek tucznych w jednej lub więcej tkankach, lokalnych efektów masowych spowodowanych gromadzeniem się komórek tucznych, odpowiedzi tkanki na naciek komórkowy oraz lokalnych i odległych efektów uwolnionych mediatorów komórek tucznych, takich jak histamina, eikozanoidy, proteazy, heparyna, czynnik aktywujący płytki, cytokiny i czynniki wzrostu7.
Komórki tuczne uwalniają różne mediatry świądogenne, inicjując kolejną wzajemną komunikację ze specyficznymi nocyceptorami na włóknach nerwów czuciowych. Wśród ważnych mediatorów uwalnianych przez komórki tuczne, które wywołują świąd, można wyróżnić histaminę, serotoninę, proteazy, a także różne cytokiny8.
Wpływ na tkankę kostną
Patogeneza zmian kostnych w mastocytozie układowej pozostaje słabo poznana. Uważa się, że naciekanie kości przez komórki tuczne i wpływ mediatorów zapalnych odgrywają kluczową rolę. Histamina, tryptaza i heparyna mogą bezpośrednio aktywować osteoklasty9.
Mechanizm utraty masy kostnej nie jest jeszcze w pełni wyjaśniony, ale stymulacja aktywności osteoklastu poprzez sygnalizację RANK-RANKL wydaje się najważniejsza. Histamina i inne cytokiny również odgrywają znaczące role10.
Współczesne rozumienie patogenezy
Molekularne mechanizmy leżące u podstaw rozwoju mastocytozy układowej nie są dobrze poznane. Chociaż mutacja KIT D816V może być znaleziona u ponad 80% pacjentów z mastocytozą układową, jest to słaby onkogen i wydaje się być późnym zdarzeniem w patogenezie mastocytozy11.
Identyfikacja tych zmian genetycznych i epigenetycznych oraz zrozumienie ich wzajemnych oddziaływań i mechanizmów molekularnych zaangażowanych w mastocytozę ma ogromne znaczenie dla opracowania racjonalnie ukierunkowanych terapii. Lepsze zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw rozwoju mastocytozy układowej może przynieść ulepszone terapie molekularne do jej leczenia12.
