Nowoczesne terapie i przyszłość leczenia malarii – innowacyjne rozwiązania

Rosnąca oporność pasożytów malarii na obecnie dostępne leki przeciwmalaryczne stwarza pilną potrzebę opracowania nowych, innowacyjnych rozwiązań terapeutycznych¹. Dla wielu leków przeciwmalarycznych skuteczność kliniczna została zagrożona przez pojawienie się szczepów Plasmodium falciparum opornych na leki¹. Istnieje pilna potrzeba nowych leków przeciwmalarycznych, które uzupełnią istniejące terapie kombinowane pierwszego rzutu na bazie artemizyniny¹.

Tafenochina – przełom w leczeniu nawrotów

Jednym z najbardziej znaczących osiągnięć w ostatnich latach jest zatwierdzenie tafenochiny przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA). To pierwszy nowy lek przeciw nawrotom malarii od 60 lat, zatwierdzony w 2018 roku przez FDA i australijską TGA przy wsparciu MMV i producenta leków GlaxoSmithKline². Tafenochina jest pochodną 8-aminochinoliny, a tabletka 150 mg (Krintafel) jest wskazana do radykalnego leczenia (zapobiegania nawrotom) malarii wywołanej przez P. vivax u pacjentów w wieku 16 lat lub starszych, którzy otrzymują odpowiednią terapię przeciwmalaryczną w ostrej infekcji P. vivax³.

Nowy lek ma na celu rozwiązanie problemu związanego z niedokończeniem terapii. Obecnie pacjenci z P. vivax wymagają 10-dniowego leczenia, a wielu nie kończy kuracji, co prowadzi do nawrotów malarii⁴. Krintafel, jako jednorazowy lek, ma na celu rozwiązanie tego problemu⁴. Ten przełomowy preparat może znacznie poprawić przestrzeganie zaleceń terapeutycznych i skuteczność leczenia przeciwnawrotowego.

Przeprogramowane leki onkologiczne w terapii malarii

Jednym z najbardziej obiecujących kierunków badań jest wykorzystanie przeprogramowanych leków onkologicznych do leczenia malarii. Badania kliniczne fazy II wykazały, że przeprogramowany lek przeciwnowotworowy wykazał 100% skuteczność w leczeniu malarii⁶⁷. Badanie wykazało, że dodanie leku imatynib do zwyczajowej terapii malarii umożliwia eliminację wszystkich pasożytów malarii u 90% pacjentów w ciągu 48 godzin i u 100% pacjentów w ciągu trzech dni⁶.

Imatynib został pierwotnie wyprodukowany przez Novartis do leczenia przewlekłej białaczki szpikowej i innych nowotworów⁶. Kluczowa różnica tego podejścia polega na tym, że przez ostatnie 50 lat leczenie malarii używało leków, które celują w samego pasożyta, ale mikroorganizm ostatecznie rozwinął oporność na te leki⁶. Ponieważ celujemy w enzym należący do czerwonej krwinki, pasożyt nie może mutować, aby rozwinąć oporność – po prostu nie może mutować białek w naszych krwinkach⁶.

To nowatorskie podejście może stać się terapią, której pasożyt nie będzie w stanie ominąć w przyszłości⁶⁷. Nie tylko lek był 100% skuteczny po trzech dniach, ale pacjenci zobaczyli, jak ich gorączka zniknęła pierwszego dnia i czuli się znacznie lepiej wcześniej⁸. Imatynib wydaje się poprawiać standardową terapię bez oczywistych toksyczności związanych z lekiem⁷⁸.

Nowe mechanizmy działania w rozwoju

Międzynarodowy zespół badaczy opracował obiecujący nowy lek, który może pomóc w walce z rozprzestrzenianiem się malarii opornej na leczenie⁹. Ten przełomowy rozwój jest pierwszym, który dostosowuje podejście z leczenia nowotworów do walki z malarią. Działa poprzez trwałe wyłączenie białka, którego Plasmodium falciparum używa do powielania się w organizmie ludzkim⁹.

Nowy lek działa poprzez celowanie w białko zwane PfCLK3, które odgrywa kluczową rolę w zdolności pasożyta do składania RNA⁹. Opracowana cząsteczka jest znacznie bardziej skoncentrowana na swoim celu – ma specjalny chemiczny hak chwytający, który zapewnia, że przylega tylko do białka PfCLK3, co może pomóc w leczeniu malarii bez powodowania niepożądanych skutków u ludzi⁹.

Chociaż potrzebne są dalsze badania, oczekuje się na podstawie dotychczasowych obserwacji, że cząsteczka byłaby skuteczna na wszystkich etapach cyklu życiowego pasożyta, co nie jest możliwe z artemizyniną⁹. Nadzieja jest taka, że ta cząsteczka mogłaby być podstawą jednorazowego leczenia malarii w przyszłości⁹.

Kombinacje polimerowo-lekowe

Terapia kombinowana jest jednym z najlepszych podejść obecnie stosowanych do leczenia malarii, przy czym łączy się dwa lub więcej środków terapeutycznych¹⁰. Nowy kierunek badań koncentruje się na dwóch strategiach terapii kombinowanej: włączeniu dwóch lub więcej leków przeciwmalarycznych do nośników na bazie polimerów oraz związków hybrydowych zaprojektowanych przez hybrydyzację dwóch farmakoforów przeciwmalarycznych¹⁰.

Terapia kombinowana to obiecujące podejście, które jest obecnie stosowane do przezwyciężenia oporności na leki¹⁰. Korzyści z koniugatów polimer-lek obejmują poprawioną rozpuszczalność leku, zmniejszoną toksyczność leku, zwiększoną biodegradowalność i biodostępność leku, poprawioną farmakodynamikę, farmakokinetykę i właściwości farmakologiczne¹⁰.

Stosowanie koniugatów polimer-lek to potencjalne podejście do przezwyciężenia oporności na leki, ponieważ leki są podawane w małych dawkach¹¹. Nośniki na bazie polimerów zawierające leki przeciwmalaryczne wykazały dobre wyniki terapeutyczne w porównaniu ze związkami hybrydowymi¹¹.

Badania nad nowymi źródłami leków

Ze względu na pojawienie się szczepów pasożyta malarii opornych na leki wobec wszystkich obecnych leków, konieczne jest odkrycie nowych metod leczenia¹². Ponieważ medycyna na bazie roślin i tradycyjna dały szereg leków historycznie, prawdopodobne jest, że kolejna opcja leczenia ponownie będzie pochodzić ze źródła roślinnego¹².

Naukowcy prowadzą systematyczne badania nad nowymi związkami przeciwmalarycznymi pochodzącymi z roślin. Zespół badawczy we współpracy z Virginia Tech i Natural Product Discovery Institute (NPDI) otrzymał grant na badanie roślin z Repozytorium NPDI w celu identyfikacji nowych związków przeciwmalarycznych¹³. Dotychczas przebadano ponad 28 000 ekstraktów i zespół zidentyfikował ponad 100 związków o aktywności przeciwmalarycznej¹³.

Ekstrakt z drewna gatunku Malleastrum z rodziny mahoniowców wykazał umiarkowaną aktywność przeciwmalaryczną przeciwko szczepowi P. falciparum opornemu na leki¹³. Zidentyfikowano kilka bardzo obiecujących związków, z których kilka może być gotowych do badań przedklinicznych w ciągu kilku lat¹³.

Rozwój leków w firmach farmaceutycznych

Novartis od dziesięcioleci angażuje się w walkę z malarią. W 1999 roku uruchomili pierwszą terapię kombinowaną na bazie artemizyniny o stałej dawce (ACT), a w 2009 roku pierwszy rozpuszczalny pediatryczny ACT opracowany we współpracy z Medicines for Malaria Venture (MMV)¹⁴. W 2021 roku przekroczyli granicę 1 miliarda dostarczonych na całym świecie kuracji przeciwmalarycznych od 1999 roku¹⁴.

Dwa leki przeciwmalaryczne w rozwoju, KAF156 (ganaplacide) i KAE609 (cipargamin), oferują nowe mechanizmy działania przeciwko chorobie i mają potencjał do oferowania uproszczonych schematów terapeutycznych w porównaniu z obecnymi metodami leczenia¹⁵. Ganaplacide wykazał aktywność przeciwko malarii zarówno vivax, jak i falciparum, w tym pasożytom opornym na artemizynę¹⁵.

Strategie przygotowawcze na przyszłość

Obecne zalecane leczenie ciężkiej malarii to dożylny lub domięśniowy artesunian przez co najmniej 24 godziny i do czasu, gdy można tolerować leki doustne, a następnie ukończenie leczenia trzema dniami (pełny kurs) terapii kombinowanej na bazie artemizyniny (ACT)¹⁶. Chociaż pozajelitowy artesunian po którym następuje ACT jest bardzo skuteczny, ciężka malaria nadal powoduje znaczną śmiertelność, ponieważ optymalna opieka nie jest dostępna lub systematycznie dostarczana¹⁶.

Kluczowym problemem obecnego leczenia ciężkiej malarii jest to, że jest bardzo podatne na jakiekolwiek zmniejszenie skuteczności klinicznej artemizyniny¹⁶. Proponowany profil docelowy produktu (TPP) dla nowych terapii to krok w kierunku przygotowania się na zagrożenia dla obecnie skutecznego leczenia ciężkiej malarii¹⁶.

W krótkim okresie powinny być opracowane preparaty pozajelitowe i/lub doodbytnicze zidentyfikowanych leków partnerskich do współpodawania z artesunatem w celu ochrony przed selekcją częściowej oporności na artemizynę¹⁶. Równolegle powinny być opracowane nowatorskie kombinacyjne leczenia niebędące na bazie artemizyniny (najlepiej kombinacje o stałych dawkach), co najmniej do fazy 2, umożliwiając szybkie przejście do kliniki, gdyby skuteczność istniejących terapii została zagrożona¹⁶.

Globalne wyzwania i perspektywy

Prowadzenie nowego rozwoju leków i łączenie terapii proaktywnie przygotowuje na jakiekolwiek osłabienie skuteczności klinicznej artemizyniny w ciężkiej malarii¹⁷. Te wysiłki również przedłużą długowieczność istniejących metod leczenia, jednocześnie poprawiając opiekę i wyniki dla osób dotkniętych tą zagrażającą życiu chorobą¹⁷.

Historia leków przeciwmalarycznych pokazuje, że rozwój oporności jest nieunikniony, ale innowacyjne podejścia mogą znacznie wydłużyć skuteczność terapii. Kombinowanie artemizyniny z lekiem partnerskim o dłuższym okresie półtrwania okazało się poprawiać skuteczność artemizyniny¹⁸. Na początku tego stulecia wykazano, że terapia kombinowana na bazie artemizyniny (ACT) poprawia skuteczność leczenia i uznano ją za klucz do powstrzymania oporności w Azji Południowo-Wschodniej¹⁹.

Skalowanie ACT reprezentowało główny przełom w globalnej walce z malarią na początku XXI wieku¹⁹. Obecnie naukowcy pracują nad kolejnym pokoleniem terapii, które mogą zdefiniować następne dziesięciolecia w leczeniu tej choroby zagrażającej życiu milionów ludzi na całym świecie.