Szlaki sygnałowe i procesy zapalne w patogenezie kardiomiopatii

Zapalenie wydaje się odgrywać ważną rolę w patogenezie kardiomiopatii, stanowiąc jeden z kluczowych mechanizmów przyczyniających się do rozwoju i progresji tych schorzeń¹. Rozwój i progresja fenotypu kardiomiopatycznego zależy od złożonej interakcji między kilkoma szlakami sygnalizacji komórkowej, stresorami środowiskowymi i indywidualnymi genotypami².

Zapalenie miokardium jako proces patofizjologiczny

Zapalenie miokardium pojawiło się ostatnio jako proces patofizjologiczny, który przyczynia się do przerostu serca, zwłóknienia i dysfunkcji w kontekście choroby serca². Podwyższone biomarkery zapalne stanowią cechę charakterystyczną zarówno niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową, jak i niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową².

Hipoteza cytokinowa postuluje, że niewydolność serca postępuje, przynajmniej częściowo, w wyniku szkodliwych skutków endogennych kaskad cytokinowych na miokardium i krążenie obwodowe². Dowody wskazują, że kardiomiopatie, takie jak niewydolność serca, mogą być związane z podwyższonymi poziomami krążących cytokin prozapalnych, co zapewniło nowy obszar badań ujawniający potencjalną rolę zapalenia i aktywacji układu odpornościowego w patogenezie tych zaburzeń³.

Mechanizmy molekularne procesów zapalnych

Trwała aktywacja sercowych szlaków zapalnych może prowadzić do znaczących zmian zwłóknieniowych, które stanowią substrat dla patologicznej przebudowy miokardium³. Zwłóknienie miokardium powoduje zaburzenia elektromechaniczne i zmniejsza dostarczanie składników odżywczych do miokardium, utrwalając błędne koło zwłóknienia, śmierci miocytów i zapalenia³.

Kluczowe szlaki sygnałowe w patogenezie

Kilka szlaków jest aktywowanych przez stres biomechaniczny w kontekście kardiomiopatii. Obejmują one szlak sygnalizacyjny Ras/Raf/MEK/ERK, sygnalizację białka G, szlak sygnalizacyjny Wnt/β-kateniny, szlak AKT/PI3K, sygnalizację TGF-β, szlak JNK/MAPK oraz szlak apoptozy⁴. Nadmierny stres biomechaniczny indukuje sygnalizację apoptotyczną w kardiomiocytach, prowadząc do utraty komórek, co może wywołać zwłóknienie miokardium i przebudowę⁵.

Szlak TGF-β w kardiomiopatii przerostowej

Badania na modelach myszy z kardiomiopatią przerostową zilustrowane znaczenie aktywowanego szlaku transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-β) we wczesnym rozwoju HCM⁶. Leczenie neutralizującymi przeciwciałami TGF-β lub antagonistą receptora angiotensyny II typu 1, losartanem, wykazało opóźnienie i zapobieganie rozwoju HCM u modeli myszy⁶.

Mechanizmy sygnalizacji Wnt/β-kateniny

W kardiomiopatii arytmogennej prawej komory (ARVC) dowody na potencjalne defekty sygnalizacji Wnt/β-kateniny ustanawiają scenariusz dla kompleksowej eksploracji wkładu tego szlaku w patofizjologię ARVC, nie tylko poprzez zaburzenie wzorców sercowych i rozwoju, ale także poprzez wpływy na różnicowanie i fizjologię miokardium⁷. Niedobór desmoplakiny skutkuje hamowaniem kanonicznej sygnalizacji Wnt/β-kateniny i konsekwentnym przesunięciem od losu miocytów w kierunku losu adipocytów w sercu⁸.

Cytokiny i mediatory zapalne

Patogeneza kardiomiopatii septycznej jest bardzo złożona i może obejmować nieprawidłowe odpowiedzi zapalne, takie jak aktywacja inhibitorów miokardialnych – czynnika martwicy nowotworów (TNF-α), interleukiny 1 (IL-1) i interleukiny 6 (IL-6)⁹. Nierównowaga odpowiedzi zapalnej wywołana przez sepsę jest uważana za bezpośrednio związaną z wystąpieniem dysfunkcji miokardium⁹.

Uszkodzenie czynników zapalnych zmieni przepuszczalność śródbłonka, prowadząc do nierównomiernego przepływu mikronaczyniowego i obrzęku miokardium¹⁰. Powszechnie uznawane mechanizmy obejmują cytokiny, układ dopełniacza, stres oksydacyjny, zmiany w metabolizmie NO, nierównowagę homeostazy wapnia w kardiomiocytach¹⁰.

Specyficzne mechanizmy w różnych typach kardiomiopatii

Kardiomiopatia arytmogenna i procesy zapalne

Wykorzystując dwie linie myszy produkujące albo mutantową desmogleina 2, albo pozbawione desmogleiny 2 w kardiomiocytach, badacze testowali hipotezę, że zapalenie jest głównym składnikiem patogenezy choroby¹¹. Obserwacje dostarczają mocnych dowodów, że specyficzne populacje komórek odpornościowych i profile ekspresji chemokin modulują procesy zapalne i naprawcze przez całą progresję AC¹¹.

Zgłoszono, że zapalenie jest składnikiem inicjacji i progresji choroby AC z wieloma raportami o wykryciu komórek odpornościowych w różnych stadiach choroby¹¹. Sugerowano, że nekroza kardiomiocytów jest kluczowym zdarzeniem patogennym wywołującym odpowiedź zapalną w mysiej AC związanej z Dsg2¹².

Kardiomiopatia cukrzycowa i metabolizm laktatów

W kardiomiopatii cukrzycowej (DCM) kluczową rolę odgrywa MCT4-zależny transport laktanów jako nowy mechanizm uszkodzenia metabolizmu energetycznego serca i zapalenia w cukrzycy typu 2¹³. Wyniki badań ujawniają kluczowe zaangażowanie MCT4 w dysregulację sercowego metabolizmu energetycznego i zapalenie mediowane przez makrofagi w cukrzycy typu 2¹³.

Kwas mlekowy może jednocześnie indukować H3K18La i H4K12La w makrofagach¹⁴. Wyniki sugerują, że hamowanie MCT4 odgrywa znaczącą rolę w łagodzeniu zapalenia serca u myszy z cukrzycą typu 2¹⁴.

Ferroptoza jako nowy mechanizm

Ferroptoza to nowa forma śmierci komórek charakteryzująca się akumulacją reaktywnych form tlenu (ROS) i peroksydacją lipidów¹⁵. Kilka badań komórkowych i na zwierzętach wykazało, że ferroptoza jest ściśle związana z progresją kardiomiopatii cukrzycowej¹⁵. Mechanizmy patogenne ferroptozy w DC obejmują redukcję sercowego RDH10 indukowaną ferroptoza w kardiomiocytach DC mediowaną przez zaburzenia metabolizmu retinolu¹⁵.

CD36 może regulować w górę ACSL4 i P53, regulować w dół ekspresję mRNA i białka Gpx4, promować produkcję ROS, wzmacniać śródkomórkową depozycję lipidów i prowadzić do ferroptozy w kardiomiocytach DC¹⁶. Nrf2 mediuje przeładowanie żelazem i peroksydację lipidów w kardiomiocytach DC i promuje ferroptoza¹⁶.

Współczesne strategie przeciwzapalne

Celem obecnego przeglądu jest podsumowanie aktualnej wiedzy na temat roli zapalenia i aktywacji układu odpornościowego w patogenezie kardiomiopatii oraz identyfikacja potencjalnych celów molekularnych dla dostosowanego leczenia przeciwzapalnego³. Zrozumienie mechanizmów zapalnych otwiera nowe możliwości terapeutyczne, w tym zastosowanie inhibitorów specyficznych szlaków cytokinowych oraz modulatorów odpowiedzi immunologicznej.

Badania nad TLR4 jako istotnym mediatorem wrodzonej odporności i zapalenia pokazują, że odgrywa kluczową rolę w uszkodzeniu miokardium spowodowanym przez sepsę¹⁰. Proces rozpoznawania prowadzi do aktywacji wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych i prowadzi do dysfunkcji miokardium¹⁰.