Mechanizmy neuronalne fibromialgia – uwrażliwienie i neurotransmisja

Mechanizmy neuronalne stanowiące podstawę patogenezy fibromialgia obejmują złożone zaburzenia w przetwarzaniu sygnałów bólowych na poziomie ośrodkowego układu nerwowego. Te nieprawidłowości prowadzą do charakterystycznego dla tego schorzenia stanu przewlekłego, rozlanego bólu oraz nadmiernej wrażliwości na różnorodne bodźce¹.

Uwrażliwienie centralne – podstawowy mechanizm neuronalny

Uwrażliwienie centralne odnosi się do mechanizmu wzmacniania sygnałów neuronalnych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, który prowadzi do zwiększonej percepcji bólu¹². Mechanizm ten opiera się na hiperpobudliwości neuronów grzbietowych rogów rdzenia kręgowego, które przekazują sygnały nocyceptywne do mózgu³.

W konsekwencji bodźce o niskim natężeniu dostarczane do skóry lub głębokich tkanek mięśniowych generują wysokie poziomy sygnałów nocyceptywnych do mózgu oraz odczucie bólu³. Badania wykazały, że natężenie bodźca wymagane do wywołania reakcji bólowej u pacjentów z fibromialgia jest prawie o 50% niższe w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej⁴.

Po ustanowieniu uwrażliwienia centralnego wymagana jest jedynie minimalna nocyceptywna stymulacja do utrzymania stanu przewlekłego bólu⁵⁶. Ten mechanizm stanowi charakterystyczną cechę fibromialgia i wielu innych zespołów przewlekłego bólu, w tym zespołu jelita drażliwego, zaburzeń stawu skroniowo-żuchwowego, migreny i bólu dolnej części kręgosłupa⁵⁷.

Rola receptorów NMDA w patogenezie

Ważną rolę w pobudliwości neuronów odgrywa podjednostka NR1 receptora NMDA, która jest niezbędna do tworzenia samego receptora i jego wprowadzenia do synapsy⁸. Dane te dostarczają dowodów, że receptory glutaminianowe NMDA w ośrodkowym układzie nerwowym odgrywają centralną rolę w indukcji i utrzymaniu rozlanej hiperalgezji⁸.

Wzmocnione narastanie (wind-up) i uwrażliwienie centralne w fibromialgia zostało powiązane z podwyższonymi poziomami pobudzających neurotransmiterów ośrodkowego układu nerwowego⁹. Poziomy glutaminianu u pacjentów z fibromialgia są podwyższone w kluczowych obszarach mózgu przetwarzających ból, a poziomy te zmieniają się w odpowiedzi na skuteczne leczenie, które łagodzi ból⁹.

Ponadto podgrupa pacjentów z fibromialgia reagowała na antagonistów receptora NMDA (ketaminę, dekstrometorfan i memantynę), co byłoby zgodne z hamowaniem zwiększonej aktywności glutaminianergicznej⁹. Pregabalina, lek stosowany w leczeniu fibromialgia, zmniejsza aktywność glutaminianergiczną w wyspie mózgowej oraz połączenia funkcjonalne między domyślną siecią mózgową a wyspą u pacjentów z fibromialgia⁸.

Zaburzenia neurotransmisji monoaminergicznej

Główne zmiany obserwowane w fibromialgia dotyczą dysfunkcji neurotransmisji monoaminergicznej, prowadzącej do podwyższenia poziomu neuroprzekaźników pobudzających oraz obniżenia poziomów neurotransmiterów hamujących¹¹⁰. Najistotniejsze zmiany obejmują dysfunkcje neurotransmisji monoaminergicznej, prowadzące do podwyższonych poziomów neuroprzekaźników pobudzających, takich jak substancja P i glutaminian, oraz obniżonych poziomów serotoniny i noradrenaliny w rdzeniu kręgowym na poziomie zstępujących szlaków przeciwnocyceptywnych¹¹.

W płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z fibromialgia obserwowano zwiększone stężenia substancji P (dwu- do trzykrotnie), endogennych opioidów (trzy- do czterokrotnie), glutaminy (dwukrotnie), czynnika wzrostu nerwów (czterokrotnie) oraz neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (dwa- do czterokrotnie)¹². Zmieniona biochemia serotoniny i noradrenaliny w płynie mózgowo-rdzeniowym i surowicy jest zgodna ze zmniejszoną endogenną aktywnością serotoninergiczną i noradrenergiczną odpowiedzialną za zredukowaną hamującą kontrolę nocyceptywną (DNIC) u pacjentów z fibromialgia¹².

Dysfunkcja zstępujących szlaków przeciwbólowych

Zstępujący szlak bólu obejmuje uwalnianie endogennych opioidów na poziomie rdzenia kręgowego oraz modulację serotoninergiczną i noradrenergiczną centralnie w odniesieniu do percepcji bólu, zarówno w odpowiedzi na wstępujące sygnały bólowe¹³. Istnieją dowody na nieprawidłowe mechanizmy przeciwnocyceptywne w fibromialgia¹⁴.

Hipotetycznie powtarzająca się stymulacja włókien C (taka jak ta obserwowana w stanach przewlekłego bólu, jak fibromialgia) prowadzi do apoptozy hamujących interneuronów opioidowych i GABAergicznych¹³. Płyn mózgowo-rdzeniowy pacjentów z fibromialgia wykazuje niższe poziomy amin biogennych, metabolitów noradrenaliny i serotoniny, co sugeruje niedobór tych neurotransmiterów¹⁵.

Badania wykorzystujące modele mysie wykazały, że modulacja noradrenaliny i serotoniny w połączeniu zapewnia bardziej skuteczne efekty analgetyczne niż modulacja samej serotoniny¹⁵. Leczenie farmakologiczne, które jednocześnie podnosi poziomy zarówno serotoniny, jak i noradrenaliny, na przykład trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, zyskało zainteresowanie i wykazało skuteczność w leczeniu fibromialgia, co dodatkowo wspiera udział niskich poziomów tych neurotransmiterów w patogenezie choroby⁹.

Rola tlenku azotu i innych mediatorów

Tlenek azotu z kolei promuje przesadne uwalnianie aminokwasów pobudzających i substancji P z presynaptycznych zakończeń aferentnych i powoduje, że neurony rogów grzbietowych stają się hiperpobudliwe³. Ponieważ sygnały nocyceptywne z mięśni są bardzo silne w indukowaniu i utrzymywaniu uwrażliwienia centralnego, nieprawidłowości mięśni w fibromialgia mogą silnie przyczyniać się do bólu poprzez ważne mechanizmy wzmacniania bólu³.

Inne obserwowane nieprawidłowości obejmują dysregulację dopaminy oraz zmienioną aktywność endogennych opioidów mózgowych². W niektórych badaniach stwierdzono, że czynnik wzrostu nerwów był 4 razy wyższy w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z fibromialgia niż w płynie mózgowo-rdzeniowym osób bez tego schorzenia. Czynnik wzrostu nerwów wzmacnia produkcję substancji P w neuronach aferentnych, zwiększając wrażliwość lub świadomość bólu u danej osoby¹⁶.

Obrazowanie funkcjonalne mózgu

Badania obrazowania funkcjonalnego mózgu wykazały aktywację komórek gleju u pacjentów z fibromialgia; komórki te uwalniają mediatory zapalne, które, jak się uważa, uwrażliwiają szlaki bólowe i przyczyniają się do objawów takich jak zmęczenie¹⁶. Systematyczny przegląd z 2014 roku przeprowadzony przez Cagnie i współpracowników znalazł 22 badania wykorzystujące techniki neuroobrazowania do oceny aktywności mózgu u pacjentów z fibromialgia¹³.

Badania kliniczne oparte na funkcjonalnym rezonansie magnetycznym potwierdziły centralną zmianę neuronalną w procesach nocyceptywnych¹⁷¹⁸. Wykorzystanie fMRI było również przydatne do badania stopnia połączenia między różnymi regionami mózgu⁸.

Mechanizmy gabapentynoidy

Mechanizmy działania gabapentynoidy, pregabaliny i gabapentyny, wydają się zapewniać unikalną, choć ograniczoną, kontrolę hiperpobudliwości neuronalnej i uwrażliwienia centralnego związanego z fibromialgia¹⁹. Te leki działają poprzez wiązanie się z podjednostkami α2δ kanałów wapniowych zależnych od napięcia, co prowadzi do zmniejszenia uwalniania neurotransmiterów pobudzających.