Mechanizmy naczyniowe w patogenezie erytromelalgi

Mechanizmy naczyniowe stanowią fundamentalny element patogenezy erytromelalgi, szczególnie w jej formach wtórnych, ale odgrywają również istotną rolę w pierwotnej postaci schorzenia¹². Zrozumienie tych mechanizmów jest kluczowe dla wyjaśnienia paradoksalnych objawów charakteryzujących to rzadkie schorzenie, gdzie zwiększony przepływ krwi współwystępuje z objawami niedokrwienia tkanek.

Paradoks przepływu krwi w erytromelalgi

Jednym z najbardziej intrygujących aspektów patofizjologii erytromelalgi jest paradoksalne współwystępowanie zwiększonego przepływu krwi z objawami hipoksji tkanek¹. Podczas napadów erytromelalgi obserwuje się zwiększony przepływ krwi, co zostało potwierdzone badaniami z zastosowaniem dopplera laserowego¹. Paradoksalnie jednak ten zwiększony przepływ krwi towarzyszy lokalnej hipoksji¹. Chociaż podczas ataków perfuzja jest zwiększona, wartości przezskórnego napięcia tlenu są krytycznie niskie, niskie lub niezmienione – innymi słowy, podczas objawów wartości oksymetrii przezskórnej zmniejszają się lub nie zmieniają¹.

To pozornie sprzeczne zjawisko można wyjaśnić mechanizmem przekierowywania przepływu krwi przez połączenia tętniczo-żylne, co prowadzi do hipoperfuzji powierzchownych kapilar odżywczych¹. Jeśli dostępna krew jest przekierowywana z normalnych kapilar skórnych, skóra będzie niedotleniona¹. Ten mechanizm tłumaczy również, dlaczego chłodzenie może przynosić ulgę w objawach – zmniejsza zapotrzebowanie metaboliczne tkanek i odpowiadające mu zapotrzebowanie na tlen³.

Hipoteza połączeń tętniczo-żylnych

Centralną koncepcją w zrozumieniu naczyniowych mechanizmów erytromelalgi jest hipoteza połączeń tętniczo-żylnych (arteriovenous shunting hypothesis)⁴⁵. Hipoteza ta zakłada, że objawy erytromelalgi wynikają z hipoksji skóry będącej następstwem zwiększonego przepływu przez połączenia tętniczo-żylne, co prowadzi do zachwiania równowagi między przepływem termoregulacyjnym a odżywczym⁴.

Badania wykazały, że podczas indukcji objawów erytromelalgi dochodzi do zmniejszenia perfuzji powierzchownego splotu naczyniowego, co świadczy o zmniejszonej gęstości kapilar skórnych¹. Hipoteza zakłada, że rozszerzenie anastomoz tętniczo-żylnych jest bezpośrednio odpowiedzialne za przekierowywanie odżywczego przepływu krwi z powierzchownego splotu naczyniowego¹. Otwarcie anastomoz tętniczo-żylnych z towarzyszącym wzrostem przepływu prowadzi do zmniejszenia krążenia kapilarnego, ograniczając natlenioną krew i powodując hipoksję oraz ból tkankowy⁶⁷.

Dysfunkcja mikrokrążenia

Erytromelalgia jest zaburzeniem mikrokrążenia skórnego, a patofizjologia wydaje się związana z zaburzeniami lokalnej lub odruchowej termoregulacyjnej kontroli krążenia skórnego¹. Dysfunkcja mikrokrążenia powodująca objawy charakteryzuje się tym, że zwiększona perfuzja zajętej kończyny jest paradoksalnie związana z niedokrwieniem tkanek z powodu nieprawidłowej dystrybucji przepływu mikrokrążeniowego przez przedwłośniczkowe połączenia tętniczo-żylne⁶.

Najnowsze badania z zastosowaniem dopplerowskiej flowmetrii perfuzji i analizy falkowej wykazały, że erytromelalgia szczególnie wpływa na autonomiczną oraz miogenną i śródbłonkową regulację mikrokrążenia, zwłaszcza podczas okresu regeneracji⁸. Niespecyficzna proliferacja kapilarna i wazopatia zostały zasugerowane jako czynniki wywołujące hipoksję skóry w erytromelalgi, podczas gdy inne niedawne badania zaproponowały związek między dysfunkcją autonomiczną i naczyniową jako zdolną do zmniejszenia perfuzji skóry⁹.

Mechanizmy hematologiczne w erytromelalgi wtórnej

W przypadku wtórnej erytromelalgi związanej ze stanami hematologicznymi mechanizmy naczyniowe mają nieco odmienny charakter¹⁰. Gdy schorzenie jest związane ze stanami hematologicznymi, uważa się, że aktywacja płytek krwi powoduje tworzenie skrzepów w tętniczkach¹⁰. Skrzepy te blokują naczynia, powodując hipoksję tkanek i ostatecznie ból¹⁰.

Pierwsze wglądy w patofizjologię erytromelalgi związanej z nadpłytkowością uzyskano, gdy próbki biopsji skóry ujawniły zwłóknienie tętniczek i zamknięcie z zakrzepami płytkowymi². W tym przypadku płytki mogą wykazywać nieprawidłową hiperagregację². Badania kinetyki płytek wykazują zmniejszone przeżycie płytek, głównie z powodu konsumpcji². Prostaglandyny i cyklooksygenaza odgrywają najwyraźniej ważną rolę patogenetyczną².

Erytromelalgia wywołana nadpłytkowością może być postrzegana jako mikronaczyniowe niedokrwienne powikłanie czerwienicy prawdziwej¹¹. Zgodnie z hipotezą połączeń, objawy erytromelalgi są spowodowane hipoksją tkanek, która jest wywołana przez nieprawidłową dystrybucję przepływu krwi w mikrokrążeniu skórnym ze zwiększonym przepływem termoregulacyjnym przez połączenia tętniczo-żylne i nieadekwatną perfuzją odżywczą do normalnych kapilar skórnych¹².

Rola śródbłonka naczyniowego

Współczesne badania wskazują również na istotną rolę dysfunkcji śródbłonka w patogenezie erytromelalgi¹³. Patogeneza została przypisana dysfunkcji śródbłonka i towarzyszącemu zmniejszeniu tlenku azotu pochodzącego ze śródbłonka, co powoduje nadciśnienie i hipoksję wywołaną skurczem naczyń, po której następuje reaktywne przekrwienie¹³.

W niektórych przypadkach sugeruje się uszkodzenie śródbłonka komórek naczyniowych za pośrednictwem układu dopełniacza na podstawie identyfikacji znaczących poziomów mikrokrążeniowego C5b-9¹⁴. Istnieje potencjalny związek z immunologicznym i nieimmunologicznym uszkodzeniem mikrokrążenia¹⁵¹⁶. Niedotlenienie aksonalne na poziomie mikrokrążeniowym może być ważne dla postępującego odnerwiania autonomicznego i somatycznego, które występuje w erytromelalgi¹⁷.

Termoregulacja i kontrola naczyniowa

Kontrola przepływu krwi przez skórę zależy od skomplikowanej współgry sygnałów systemowych i lokalnych i nie jest w pełni poznana¹. Erytromelalgia może być postrzegana nie jako choroba, ale raczej jako fizjologiczna odpowiedź na bodźce, takie jak infekcja, uraz lub nowotwór, a objawy są spowodowane hipoksją tkanek wywołaną przez nieprawidłową dystrybucję przepływu mikrokrążeniowego w skórze, ze zwiększonym przepływem termoregulacyjnym i nieadekwatną perfuzją¹.

Obserwowano również, że u pacjentów z pierwotną erytromelalgi lokalna prowokacja ciepłem podniosła perfuzję skóry mierzoną dopplerowską flowmetrią laserową oraz temperaturę podeszwowej części stopy (miejsca licznych połączeń tętniczo-żylnych), podczas gdy zmniejszyła się w grzbietowej części stopy⁹. Efekty zmniejszonej perfuzji mogą być nasilone przez zwiększone zapotrzebowanie metaboliczne w odpowiedzi na hipertermię, ostatecznie powodując hipoksyczne uszkodzenie tkanek i ból³.

Związek z innymi zaburzeniami naczyniowymi

Interesujące jest, że erytromelalgia może współwystępować z pozornie przeciwstawnym schorzeniem – objawem Raynauda¹⁸. Oba schorzenia rozpoczynają się skurczem naczyń, po którym następuje reaktywne przekrwienie, które jest bardziej wyraźne w erytromelalgi¹⁸. Te dwa pozornie przeciwstawne stany mogą mieć niektóre wspólne mechanizmy przyczynowe i patofizjologiczne¹⁸.

W podgrupie erytromelalgi zwiększone napięcie naczyniowe skórne obniża poranną temperaturę bazową, po której następuje reaktywne przekrwienie później w ciągu dnia, jak w fazie rumienia objawu Raynauda¹⁸. Początkowy skurcz naczyń wynika ze strukturalnych lub funkcjonalnych zmian w śródbłonku i/lub mięśniu gładkim lub skórnym unerwieniu mikrokrążenia¹⁹. Skórczy skurcz naczyń powoduje, że niedokrwienne komórki przełączają się na oddychanie beztlenowe, gromadząc nociceptywne mediatory zapalne, które otwierają anastomozy tętniczo-żylne¹⁹.

Mechanizmy farmakologiczne

Niektóre przypadki erytromelalgi mogą być wywołane lekami wpływającymi na funkcję naczyniową²⁰²¹. Mechanizm przebiegu erytromelalgi jest przypuszczalnie wieloczynnikowym zjawiskiem naczyniowym obwodowym związanym z osłabieniem napięcia naczyniokurczowego za pośrednictwem substancji wazoaktywnych i leków, takich jak blokery kanałów wapniowych²⁰. Sugerowano, że inhibicja EGFR może przyczyniać się do uszkodzenia naczyniowego, co może być pierwotnym mechanizmem zaburzeń dynamiki naczyniowej z jednoczesnym zmniejszonym przepływem i połączeniami tętniczo-żylnymi w skórze²¹.