Neuroinflammacja i system immunologiczny w patogenezie depresji

Neuroinflammacja i aktywacja systemu immunologicznego stanowią jedne z najważniejszych mechanizmów patogenetycznych depresji odkrytych w ostatnich dekadach. Obecnie wiemy, że depresja wiąże się z przewlekłą, słabą odpowiedzią zapalną i aktywacją odporności komórkowej, a także aktywacją kompensacyjnego systemu przeciwzapalnego¹. Zmiany w obrębie obwodowego systemu immunologicznego i następowa nadaktywacja cytokin prozapalnych od dawna są kojarzone z zaburzeniami nastroju, co doprowadziło do zaproponowania teorii makrofagowej depresji².

Teoria zapalna depresji zyskała znaczne poparcie empiryczne, szczególnie w kontekście obserwacji, że zachowania chorobowe wynikające z aktywacji układu odpowiedzi zapalnej mają wiele wspólnych objawów z depresją, w tym zmęczenie, anhedonię, spowolnienie psychoruchowe i upośledzenia poznawcze³. Nowe dowody pokazują, że kliniczna depresja towarzyszy zwiększony stres oksydacyjny i nitrozacyjny (ONS) oraz odpowiedzi autoimmunologiczne skierowane przeciwko neoepitopom modyfikowanym przez ONS¹.

Cytokiny prozapalne w depresji

Podwyższone poziomy cytokin, takich jak interleukinę-6 (IL-6), czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i białko C-reaktywne (CRP), są konsekwentnie obserwowane u osób z depresją⁴. Jedna metaanaliza cytokin u osób z głównym zaburzeniem depresyjnym wykazała zwiększone poziomy prozapalnych IL-6 i TNF-α w porównaniu z grupą kontrolną⁵. Pacjenci z depresją mają tendencję do wyższych poziomów biomarkerów surowiczych związanych ze stanem zapalnym, w tym wysokoczułego białka C-reaktywnego (hs-CRP), interleukin (IL)6, IL-12, IL-18 i TNF-α⁶.

Cytokiny wywołują zachowania depresyjne – w badaniach, gdzie zdrowym uczestnikom podawano infuzje endotoksyn w celu wywołania uwolnienia cytokin, pojawiały się klasyczne objawy depresyjne¹. Egzogenne infuzje cytokin również wywołują typowe behawioralne i poznawcze cechy depresji¹. Nie tylko depresja występuje w ostrej chorobie, ale wyższe poziomy stanu zapalnego wydają się zwiększać ryzyko rozwoju depresji de novo¹.

Szlak kinureninowy i neuroinflammacja

Szlak kinureninowy to seria reakcji chemicznych, które przetwarzają tryptofan – aminokwas będący budulcem serotoniny⁸. Gdy organizm doświadcza stanu zapalnego – odpowiedzi immunologicznej występującej podczas infekcji, stresu lub choroby – szlak kinureninowy jest przesuwany w kierunku produkcji większej ilości neurotoksycznych substancji chemicznych⁸. U dorosłych z depresją badania wykazały nierównowagę w tym szlaku, z większą produkcją neurotoksycznych niż neuroprotekcyjnych substancji chemicznych⁸.

Mierzenie produktów szlaku kinureninowego wykazało, że nastolatkowie z wyższym ryzykiem depresji lub aktualną diagnozą depresji mają niższe poziomy kwasu kinureninowego – związku neuroprotekcyjnego⁹. To zmniejszenie było najbardziej widoczne u nastolatek, co sugeruje, że kobiety mogą być bardziej podatne na szkodliwe działanie niezrównoważonego szlaku kinureninowego podczas okresu dojrzewania⁹. To sugeruje, że stan zapalny może kierować szlak kinureninowy w kierunku produkcji neurotoksycznych substancji chemicznych, zwiększając ryzyko depresji⁹.

Neuroinflammacja a funkcje poznawcze

Jednym z mechanizmów wpływu depresji na pamięć może być neuroinflammacja¹⁰. Neuroinflammacja wydaje się zakłócać funkcje hipokampa – obszaru mózgu kluczowego dla pamięci¹⁰. Badania badające, jak i dlaczego depresja wpływa na naszą zdolność do zapamiętywania rzeczy i koncentracji, sugerują neuroinflammację jako możliwy mechanizm¹⁰.

Szczególnie neuroinflammacja wpływająca na hipokamp – region mózgu uważany za kluczowy dla pamięci – wydaje się zakłócać ważny proces¹⁰. Neuroinflammacja związana z depresją wydaje się hamować ten proces¹⁰. Depresja może wpływać na koncentrację i podejmowanie decyzji, może również zmniejszać zakres uwagi i powodować trudności z przetwarzaniem informacji i pamięcią¹¹.

Mikroglej i aktywacja immunologiczna

Przewlekła aktywacja mikrogleju jest wskaźnikiem neuroprogresji u pacjentów z głównym zaburzeniem depresyjnym i wiąże się z nadekspresją białka translokatorowego zlokalizowanego w zewnętrznych błonach mitochondrialnych¹². Główne zaburzenie depresyjne może wywołać systemową aktywację immunologiczną, o czym świadczą różnice w markerach zapalnych, liczbie komórek immunologicznych i mianach przeciwciał¹³.

Zwiększone poziomy cytokin prozapalnych i hormonów stresu powodują zmiany behawioralne w depresji¹³. Według patogenezy depresji opartej na komórkach neuroglii, dysfunkcja neuroglejów, takich jak astrocyty, oligodendrocyty i mikroglej, jest ważną przyczyną depresji¹⁴. Infekcja wirusami SARS-CoV-2, wirusem Borna, ludzkim wirusem niedoboru odporności, wirusem Zika i ludzkim wirusem opryszczki 6 przyczynia się w pewnym stopniu do dysfunkcji astrocytów, oligodendrocytów i mikrogleju¹⁴.

Stres oksydacyjny i autoimmunizacja

Zwiększone markery stresu oksydacyjnego w porównaniu z grupą kontrolną zostały znalezione u osób z głównym zaburzeniem depresyjnym⁵. Dysfunkcja mitochondrialna została powiązana z osłabioną neuroplastycznością obserwowaną w mózgach osób z depresją⁵. Depresja jest powszechną chorobą, która trudno poddaje się leczeniu i wiąże się z przewlekłą, słabą odpowiedzią zapalną, aktywacją odporności komórkowej i aktywacją kompensacyjnego systemu przeciwzapalnego (CIRS), któremu towarzyszy zwiększony stres oksydacyjny i nitrozacyjny (ONS)¹⁶.

Obecność przewlekłego zapalnego środowiska komórkowego przyczynia się do zwiększenia apoptozy na poziomie molekularnym, prowadząc do dysregulacji homeostazy czerwonych krwinek (RBC) i nawet wywołując anemię zapalną¹⁶. Kliniczna depresja została niedawno pokazana jako towarzysząca zwiększonym poziomom immunoglobuliny (Ig) A i/lub IgM skierowanym przeciwko szeregowi bakterii gram-ujemnych¹⁷.

Podwyższone poziomy IgA i IgM w osoczu skierowane przeciwko LPS bakterii gram-ujemnych pośrednio wskazują na zwiększoną translokację bakteryjną, a tym samym zwiększoną przepuszczalność jelit¹⁷. Zwiększona translokacja bakteryjna może być głównym czynnikiem w wystąpieniu klinicznej depresji i może być czynnikiem wtórnym dodatkowo nasilającym szlaki zapalne i ONS, prowadząc do błędnego koła między rozluźnieniem bariery połączeń ścisłych a aktywacją szlaków zapalnych i ONS¹⁷.

Czynniki środowiskowe a neuroinflammacja

Stresory psychospołeczne, w tym ostry uraz psychiczny lub bardziej przewlekłe stresory, oraz wczesna ekspozycja na traumę dzieciństwa znacznie zwiększają ryzyko rozwoju klinicznej depresji i objawów nastroju, jednocześnie wpływając na obwody neuroimmunologiczne¹⁸. Istnieją obecnie dowody, że u zwierząt doświadczalnych różne rodzaje stresorów psychospołecznych zwiększają systemowe i ośrodkowe poziomy cytokin prozapalnych, w tym IL-1 i IL-6¹⁸.

Odkrycia pokazujące, że stresory psychospołeczne modulują produkcję cytokin prozapalnych w porównaniu z cytokinami przeciwzapalnymi lub negatywnymi immunoregulacyjnymi, mają ważne implikacje dla zaburzeń związanych ze stresem, w tym depresji i zespołu stresu pourazowego (PTSD)¹⁹. Depresja została również pokazana jako predysponująca do otyłości w sposób dwukierunkowy¹⁹. Otyłość jest stanem zapalnym¹⁹.

Dym papierosowy zawiera tysiące substancji chemicznych, w tym wolne rodniki, metale, smoły i inne substancje, które wywołują odpowiedzi zapalne w tkankach ciała i zwiększają poziomy ONS¹⁹. Szkodliwe działanie palenia papierosów w wywołaniu zmienionych odpowiedzi zapalnych przyczynia się do szeregu przewlekłych chorób fizycznych, w tym astmy, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc i miażdżycy¹⁹.

Terapie przeciwzapalne w depresji

Istnieją również coraz liczniejsze dowody na to, że leki przeciwzapalne mogą mieć działanie przeciwdepresyjne u pacjentów z głównym zaburzeniem depresyjnym². Niektóre badania wykazały, że stan zapalny i nieprawidłowa aktywność układu odpornościowego mogą być związane z depresją, a odpowiedzi zapalne i cząsteczki immunologiczne mogą odgrywać rolę w patofizjologii depresji²⁰.

Depresja jest często związana ze zwiększoną odpowiedzią zapalną²¹. Przewlekły stan zapalny jest obecnie uważany za związany z depresją²¹. Akupunktura jest uważana za mającą działanie przeciwzapalne i jest w stanie zmniejszyć produkcję i uwolnienie czynników zapalnych (np. TNF-α, IL-1, IL-6 itd.)²¹. Leczenie akupunkturą depresji jest starożytną i skuteczną metodą, a jej mechanizm obejmuje wiele szlaków biologicznych²¹.

Biomarkery stanu zapalnego w depresji

Korelacja między depresją, łuszczycą i stanem zapalnym jest przedmiotem wielu publikacji²⁴. Badanie wykazało, że związek między łuszczycą a depresją jest dwukierunkowy²⁴. Cytokiny prozapalne, takie jak IL-6, TNF-α, CRP i IL-17, są podwyższone w obu przypadkach, co prowokuje zaostrzenie objawów chorobowych²⁴.

Stan zapalny niebezpiecznie zakłóca funkcjonowanie układu nerwowego i homeostazę ludzką²⁴. Choć dokładne mechanizmy leżące u podstaw związku między podwyższonymi poziomami RAR a ryzykiem depresji nie są jeszcze w pełni zrozumiane, związek między RDW a stanem zapalnym, a także ustalenia dotyczące RAR i chorób związanych ze stanem zapalnym, mogą przynajmniej częściowo wyjaśnić związki, które znaleźliśmy między depresją a RAR¹⁶.

Nasze badanie wykazało pozytywną korelację między wyższym RAR a wyższą częstością występowania depresji u dorosłych Amerykanów¹⁶. Uczestnicy z depresją mieli wyższy stosunek TG/HDL-C niż ci bez depresji, a ustalenia wskazują, że zaburzenie homeostazy lipidów surowiczych może znacząco przyczyniać się do patogenezy zaburzenia depresyjnego²⁵.

Przyszłość terapii przeciwzapalnych

Zidentyfikowanie szeregu potencjalnych czynników będących znanymi źródłami stanu zapalnego i ich korelacja z wysokiej jakości dowodami łączącymi te czynniki ze zwiększonym ryzykiem depresji zapewnia mechanistyczne wsparcie dla stanu zapalnego jako jednego ze szlaków pośredniczących zarówno w ryzyku, jak i neuroprogresji w depresji²⁶. Celem tego przeglądu było zebranie istniejących danych na temat roli stanu zapalnego i ONS jako możliwych mediatorów znanych środowiskowych czynników ryzyka w depresji¹⁸.

Oporna na leczenie depresja u pacjentów może być związana z procesami zapalnymi²⁷. Teoria zapalna została również powiązana z depresją, co zaskakuje wiele osób²⁷. Działa jako kluczowy punkt dotyczący kierunku leczenia przypadków depresji²⁷. Hipoteza zapalna proponuje, że depresja jest spowodowana interakcją cytokiny zapalnej z osią podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), w konsekwencji wpływającą na syntezę i wychwyt zwrotny neurotransmiterów²⁸.

Przyszłe badania nad neuroinflammacją w depresji powinny koncentrować się na opracowaniu spersonalizowanych terapii przeciwzapalnych, identyfikacji biomarkerów pozwalających na stratyfikację pacjentów oraz rozwoju leków ukierunkowanych na specyficzne szlaki zapalne. Tylko poprzez lepsze zrozumienie roli systemu immunologicznego w patogenezie depresji możliwe będzie opracowanie bardziej skutecznych i bezpiecznych metod leczenia tej złożonej choroby.