Autoimmunologiczne mechanizmy cukrzycy typu 1 – patogeneza

Cukrzyca typu 1 jest klasycznym przykładem choroby autoimmunologicznej, w której dochodzi do selektywnego niszczenia komórek beta wysp Langerhansa w trzustce¹. Ten proces autoimmunologiczny prowadzi do bezwzględnego niedoboru insuliny, co czyni pacjentów całkowicie zależnymi od egzogennych źródeł tej hormonu¹. Obecne rozumienie patogenezy cukrzycy typu 1 opiera się na hipotezie po raz pierwszy postulowanej przez amerykańskiego immunologa George’a Eisenbartha w latach 80. XX wieku¹.

Uważa się, że autoimmunologiczne niszczenie komórek beta jest wyzwalane przez czynnik infekcyjny lub środowiskowy u osób predysponowanych genetycznie¹. Dr Eisenbarth zaproponował, że czynnik infekcyjny lub środowiskowy powoduje insulitis – inwazję wysp trzustkowych przez limfocyty T prowadzącą do niszczenia komórek beta¹. Ten proces może trwać miesiące lub lata i charakteryzuje się rozwojem przeciwciał przeciwko komórkom wysp trzustkowych (wykrywanych u 85% pacjentów w momencie diagnozy)¹.

Genetyczne podstawy predyspozycji

Autoimmunologiczny charakter tej choroby i jej związek z innymi stanami autoimmunologicznymi wynika głównie z silnego związku tego zaburzenia z antygenem zgodności tkankowej człowieka (HLA), jego powiązania z genami DQA i DQB oraz bezpośredniego wpływu genów DRB². Badania asocjacyjne całego genomu wykazały silny związek tej choroby z haplotypami HLA-DR3 i HLA-DR4 oraz wyłączny związek haplotypu DR4-DQB1*0302 z autoimmunologicznym niszczeniem komórek beta².

Najważniejszym spośród nich jest region genu insuliny (INS), oznaczony jako IDDM2, położony na chromosomie 11p15.5². Polimorfizmy wielu genów wpływają na ryzyko cukrzycy typu 1A (włączając HLA-DQalfa, HLA-DQbeta, HLA-DR, proinsulinę, gen PTPN22, CTLA-4, helikazę indukowaną interferonem, receptor IL2 (CD25), gen podobny do lektyny (KIAA0035), ERBB3e i nieokreślony gen na 12q)³.

Meta-analiza danych z badań asocjacyjnych całego genomu potwierdziła powyższe związki i zidentyfikowała cztery dodatkowe loci ryzyka (BACH2, PRKCQ, CTSH, C1QTNF6) związane ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 1³. Dodatkowo zidentyfikowano niektóre loci nadające wspólne ryzyko dla celiakii (RGS1, IL18RAP, CCR5, TAGAP, SH2B3, PTPN2)⁴.

Proces autoimmunologicznego niszczenia

Podstawowym defektem jest niepowodzenie tolerancji własnej w komórkach T, które są specyficzne dla antygenów wysp trzustkowych, prowadzące do autoimmunizacji przeciwko komórkom beta trzustki⁵. To niepowodzenie wynika z kombinacji podatności genetycznej (np. geny HLA) i czynników środowiskowych (np. infekcje wirusowe), które razem zakłócają mechanizmy, które normalnie zapobiegają atakowi komórek odpornościowych na własne tkanki organizmu⁵.

Autoreaktywne komórki T reagują na własne antygeny, takie jak insulina i enzym komórek beta – dekarboksylaza kwasu glutaminowego (GAD)⁵. Początkowa aktywacja następuje w okołotrząstkowych węzłach chłonnych z powodu antygenów uwolnionych z uszkodzonych wysp⁵. Uszkodzenie komórek beta jest mediowane przez komórki Th1 wydzielające cytokiny takie jak IFN-γ i TNF oraz cytotoksyczne limfocyty T CD8+ bezpośrednio uszkadzające komórki beta⁵.

Rola cytokin i mediatorów zapalnych

W badaniach nad mechanizmami niszczenia komórek beta wykazano, że interleukina-1 (IL-1) była odpowiedzialna za toksyczne działanie supernatantów aktywowanych komórek zapalnych⁶. Perforyna jest kluczowym składnikiem ziarnistości cytotoksycznych komórek T (CTL) i jest główną cząsteczką efektorową powodującą cytotoksyczność komórek zakażonych wirusami, klasycznych celów CTL⁶.

TNF może promować cukrzycę, ale nie daje wglądu w mechanizm, źródło lub komórkę docelową TNF⁶. Komórki T aktywowane przez antygeny znajdowane w komórkach trzustki powodują cukrzycę typu 1⁶. Badanie histopatologiczne w cukrzycy typu 1 ujawnia naciek limfocytowy w tkance trzustki, składający się głównie z komórek T⁷.

Długotrwały proces autoimmunizacji

Cukrzyca typu 1A wynika z autoimmunologicznego niszczenia komórek beta produkujących insulinę w wyspach Langerhansa⁸. Ten proces występuje u osób genetycznie podatnych, prawdopodobnie jest wyzwalany przez jeden lub więcej czynników środowiskowych i zwykle postępuje przez wiele miesięcy lub lat, podczas których osoba nie ma objawów i ma prawidłową glikemię⁸.

Tak więc markery genetyczne cukrzycy typu 1A są obecne od urodzenia, markery immunologiczne są wykrywalne po rozpoczęciu procesu autoimmunologicznego, a markery metaboliczne można wykryć za pomocą czułych testów po wystąpieniu wystarczających uszkodzeń komórek beta, ale przed wystąpieniem objawowej hiperglikemii⁸. Ten długi okres utajony jest odzwierciedleniem dużej liczby funkcjonujących komórek beta, które muszą zostać utracone, zanim wystąpi hiperglikemia⁸.

Różnice w porównaniu z cukrzycą typu 2

Patogeneza cukrzycy typu 1A różni się znacznie od cukrzycy typu 2, w której zarówno zmniejszone uwalnianie insuliny (nie na podstawie autoimmunologicznej), jak i insulinooporność odgrywają ważną rolę³. Badania asocjacyjne całego genomu wskazują, że loci genetyczne cukrzycy typu 1 i typu 2 nie pokrywają się, chociaż stan zapalny (np. mediowany interleukiną-1) może odgrywać rolę w utracie komórek beta wysp w obu typach³.

Infiltracja limfocytyczna w cukrzycy typu 1 prowadzi do redukcji zarówno liczby, jak i wielkości wysp Langerhansa⁷. Patofizjologia cukrzycy typu 1 koncentruje się na zmianach metabolicznych wynikających z niedoboru insuliny⁷. W przeciwieństwie do tego, w cukrzycy typu 2 komórki beta trzustki początkowo zwiększają produkcję insuliny, aby skompensować insulinooporność, ale z czasem nie są w stanie utrzymać tej zwiększonej produkcji, prowadząc do “wypalenia komórek beta”⁹.

Czynniki środowiskowe i wyzwalacze

Kilka infekcji powodowanych przez wirusy może powodować dysfunkcję komórek beta, głównie poprzez niszczenie komórek beta, i prowadzić do hiperglikemii, która stopniowo prezentuje się jako jawna cukrzyca¹⁰. Rola infekcji wirusowych, czynników dietetycznych, witaminy D lub immunosupresantów, takich jak cyklosporyna-A w patogenezie cukrzycy, była szeroko badana¹¹.

Ostatnia dekada przyniosła znaczące postępy w zrozumieniu genetyki i patofizjologii spontanicznych modeli cukrzycy mediowanej immunologicznie oraz tworzenie nowych modeli¹¹. Te modele dostarczają użytecznych narzędzi do badania procesu autoimmunologicznego i zapobiegania cukrzycy typu 1¹¹.

Implikacje terapeutyczne i prewencyjne

Zrozumienie mechanizmów autoimmunizacji w cukrzycy typu 1 otwiera nowe możliwości terapeutyczne. Komórki odpornościowe wrodzone są pierwszymi i najliczniejszymi typami komórek odpornościowych w trzustce, szczególnie u osób z cukrzycą typu 1¹². Dane, głównie generowane z eksperymentów na zwierzętach, sugerują, że te komórki mogą odgrywać różne role w cukrzycy typu 1: od aktywacji komórek T i/lub rekrutowania ich do wysp trzustkowych, po promowanie stanu zapalnego lub indukowanie tolerancji immunologicznej¹².

Zrozumienie tych czynników napędzających chorobę może prowadzić do odkryć nowych celów lekowych, kierować strategiami interwencyjnymi w celu zatrzymania choroby lub poprawić przewidywanie rozwoju choroby¹². Identyfikacja lub walidacja terapeutycznych celów komórek odpornościowych wrodzonej odporności stanowi szczególny obszar zainteresowania¹².