Patologiczne procesy naczyniowe w schorzeniach siatkówkowych

Neowaskularyzacja stanowi jeden z najważniejszych mechanizmów patogenetycznych w chorobach siatkówki, prowadząc do powstawania nieprawidłowych naczyń krwionośnych, które mogą znacząco pogorszyć funkcję wzrokową. Procesy angiogenezy w oku charakteryzują się specyficznymi mechanizmami molekularnymi, które różnią się od tych występujących w innych tkankach organizmu1.

Typy neowaskularyzacji ocznej

Istnieją dwa główne typy neowaskularyzacji ocznej wpływające na siatkówkę: neowaskularyzacja siatkówkowa (NV) oraz neowaskularyzacja podsiatkówkowa lub naczyniówkowa23. Znaczące pokrywanie się mechanizmów wynika z faktu, że w każdym przypadku wydarzeniem inicjującym jest stabilizacja czynnika indukowanego hipoksją-1 (HIF-1).

Neowaskularyzacja siatkówkowa charakteryzuje się tworzeniem nowych naczyń krwionośnych w obrębie samej siatkówki, często w odpowiedzi na niedokrwienie tkanki. Z kolei neowaskularyzacja naczyniówkowa występuje, gdy dochodzi do wzrostu poziomów VEGF i angiopoietyny 2 w połączeniu z zaburzeniem błony Brucha i nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE)4.

Rola VEGF w procesach angiogenezy

Naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF) stanowi kluczowy mediator parakrynnego i endokrynnego wsparcia troficznego dla komórek śródbłonka1. Hamowanie VEGF tłumi neowaskularyzację siatkówkową, wskazując, że wysokie poziomy VEGF są niezbędne do jej wystąpienia i utrzymania.

Aby określić, czy wysokie poziomy VEGF są wystarczające do wywołania neowaskularyzacji siatkówkowej, wygenerowano transgeniczne myszy rho/VEGF, u których promotor rodopsyny został użyty do napędzania ekspresji VEGF165 w fotoreceptorach1. Te badania wykazały znaczące różnice między łożami włosowatymi w obrębie siatkówki, wskazując na bardzo ważną zasadę w biologii naczyniowej.

Mechanizm działania VEGF: VEGF jest produkowany w odpowiedzi na hipoksję poprzez aktywację czynnika HIF-1. Stymuluje proliferację i migrację komórek śródbłonka, zwiększa przepuszczalność naczyń oraz promuje tworzenie nowych naczyń krwionośnych. W chorobach siatkówki prowadzi to do powstawania słabych, przeciekających naczyń, które mogą krwawić i powodować utratę wzroku.

Znaczenie angiopoietyny 2 i szlaku Tie2

Szlak Tie2 jest krytyczny dla regulacji angiogenezy w chorobach naczyniowych siatkówki i naczyniówki5. Tie2 to receptor kinazy tyrozynowej, który jest wyrażany głównie na komórkach śródbłonka naczyń. Angiopoietyna 2 jest słabym agonistą, który konkuruje z Ang1 o wiązanie i zmniejsza fosforylację Tie2, działając tym samym jako antagonista Tie2.

U dorosłych myszy Ang2 jest również niezbędna do kiełkowania NV, ponieważ nie występowała neowaskularyzacja, gdy użyto transferu genów za pośrednictwem adenovirusa do ekspresji wysokich poziomów VEGF na powierzchni siatkówki, ale gdy VEGF i Ang2 były współekspresowane, NV rosła z powierzchownych naczyń włosowatych5. Dlatego zarówno Ang2, jak i VEGF są potrzebne do stymulacji NV w siatkówce.

Rozwój naczyniówki i rola RPE

Nabłonek barwnikowy siatkówki (RPE) promuje środowisko naczyniowe wzdłuż swojej powierzchni podstawnej i środowisko beznaczyniowe wzdłuż swojej powierzchni wierzchołkowej1. Rozwój naczyń włosowatych naczyniówki wymaga VEGF pochodzącego z RPE, a utrzymanie naczyń włosowatych naczyniówki po rozwoju wymaga produkcji rozpuszczalnych izoform VEGF przez RPE6.

Nieprawidłości błony Brucha powodują dysfunkcję RPE; rozlane pogrubienie błony Brucha i ogniskowe złogi zwane drusami występują u pacjentów ze zwyrodnieniem plamki żółtej związanym z wiekiem (AMD), a duże druzy zwiększają ryzyko obu form zaawansowanego AMD – neowaskularyzacji naczyniówkowej (CNV) i zaniku geograficznego6.

Modele eksperymentalne neowaskularyzacji

Pęknięcie błony Brucha za pomocą fotokoagulacji laserowej u naczelnych, szczurów lub myszy skutkuje CNV6. Antagoniści VEGF silnie tłumili CNV w modelu mysim, sugerując, że VEGF odgrywa ważną rolę w CNV, podobnie jak w neowaskularyzacji siatkówkowej. Model mysi jest obecnie szeroko używany do badań przesiewowych leków pod kątem potencjalnej aktywności terapeutycznej w NVAMD.

Podstawa molekularnej patogenezy polega na tym, że naczynia krwionośne siatkówki rozwijają się po urodzeniu u myszy, tak że początkowo siatkówka jest stosunkowo hipoksyczna, co przyczynia się do zwiększonej regulacji regulowanego przez hipoksję produktu genowego – VEGF, który jest krytycznym bodźcem dla rozwoju naczyniowego siatkówki7.

Charakterystyka patologicznych naczyń: Neowaskularyzacja proliferacyjna prowadzi do powstania nieprawidłowo rozrosłych naczyń krwionośnych, które są często kruche, słabe i nieskuteczne w perfuzji tkanek siatkówkowych. Te słabe naczynia są również często przeciekające, pozwalając płynom, białkom i innym szczątkom na przedostawanie się do siatkówki, a także są podatne na krwawienia.

Różnice między neowaskularyzacją siatkówkową a naczyniówkową

Istnieją podobieństwa i różnice w mechanizmach neowaskularyzacji siatkówkowej i naczyniówkowej, a także mają one pewne podobieństwa i większe różnice z NV w tkankach nowotworowych1. Te różnice są szczególnie widoczne w kontekście odpowiedzi na terapie antyangiogenne oraz w mechanizmach regulacji procesów angiogenezy.

Patologie wpływające na komórki śródbłonka siatkówki są klasyfikowane jako choroby naczyniowe siatkówki, a niektóre patologie wpływające na RPE skutkują chorobami naczyniowymi naczyniówki7. Procesy patologiczne, które uszkadzają naczynia siatkówkowe, mogą skutkować zamknięciem naczyń, a zatem niedokrwieniem siatkówki i/lub naruszeniem charakterystyk barierowych komórek śródbłonka siatkówki, powodując nadmierny wyciek naczyniowy.

Terapeutyczne implikacje zrozumienia angiogenezy

HIF-1 reguluje transkrypcyjnie wszystkie geny kodujące białka omówione powyżej, które zostały zaimplikowane w neowaskularyzacji siatkówkowej i naczyniówkowej5. Wysokoprzepustowe badania przesiewowe biblioteki leków z linią komórkową reporterową dla aktywności transkrypcyjnej HIF-1 wykazały, że digoksyna i doksorubicyna są silnymi inhibitorami aktywności HIF-18.

Dlatego HIF-1 odgrywa ważną rolę zarówno w neowaskularyzacji siatkówkowej, jak i naczyniówkowej, a redukcja aktywności HIF-1 zapewnia środek do zmniejszenia wielu stymulatorów angiogennych i ich receptorów8. To odkrycie otwiera nowe możliwości terapeutyczne w leczeniu chorób siatkówki związanych z patologiczną neowaskularyzacją.

Pytania i odpowiedzi

Jaka jest różnica między neowaskularyzacją siatkówkową a naczyniówkową?

Neowaskularyzacja siatkówkowa obejmuje tworzenie nowych naczyń w obrębie siatkówki w odpowiedzi na niedokrwienie, podczas gdy neowaskularyzacja naczyniówkowa występuje przy zaburzeniu błony Brucha i RPE, prowadząc do wzrostu naczyń z naczyniówki.

Dlaczego VEGF jest tak ważny w procesach neowaskularyzacji?

VEGF jest kluczowym czynnikiem wzrostu naczyń, który stymuluje proliferację komórek śródbłonka, zwiększa przepuszczalność naczyń i promuje tworzenie nowych naczyń krwionośnych. Wysokie poziomy VEGF są niezbędne do wystąpienia i utrzymania neowaskularyzacji.

Jaką rolę odgrywa angiopoietyna 2 w angiogenezie siatkówki?

Angiopoietyna 2 działa jako antagonista receptora Tie2, zmniejszając jego fosforylację. Jest niezbędna do kiełkowania neowaskularyzacji – zarówno VEGF jak i angiopoietyna 2 są potrzebne do stymulacji tworzenia nowych naczyń w siatkówce.

Czy patologiczne naczynia w neowaskularyzacji są funkcjonalne?

Nie, patologicznie rozrośnięte naczynia są często kruche, słabe i nieskuteczne w perfuzji tkanek. Są również przeciekające, pozwalając płynom i białkom przedostawać się do siatkówki, oraz podatne na krwawienia, co pogarsza wzrok.

Reklama
Reklama