Czynniki środowiskowe i współtowarzyszące w chorobie zastawki aorty

Patofizjologia zwapnieniowej choroby zastawki aorty jest złożona i wieloczynnikowa, obejmując kombinację czynników genetycznych i środowiskowych oraz różnych mechanizmów komórkowych i molekularnych¹. Wzajemne oddziaływanie między czynnikami genetycznymi, czynnikami środowiskowymi takimi jak nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia oraz procesami komórkowymi przyczynia się do złożonej patogenezy choroby¹.

Wpływ cukrzycy na patogenezę choroby zastawki

Cukrzyca stanowi jeden z najważniejszych czynników środowiskowych wpływających na rozwój choroby zastawki aorty. Wcześniejsze badania wykazały, że cukrzyca może nie tylko przyspieszać inicjację zwapnieniowej choroby zastawki aorty, ale także promować jej postęp². Pacjenci z zwapnieniową chorobą zastawki aorty powikłaną cukrzycą mogą odnieść korzyści z wczesnej wymiany zastawki aorty w porównaniu z tymi bez cukrzycy, dlatego cukrzyca jest uważana za niezależny czynnik ryzyka³.

Jedną z częstych cech cukrzycy jest przewlekła hiperglikemia, która jest związana z interakcjami naczyniowymi i komórkami zapalnymi z końcowymi produktami glikacji (AGE)². Cukrzyca to rodzaj przewlekłej i łagodnej reakcji zapalnej⁴. Kalcyfikacja zastawki aorty u pacjentów z cukrzycą może przebiegać różnymi szlakami⁴.

Rola zaburzeń lipidowych

Zaburzenia metabolizmu lipidów odgrywają kluczową rolę w patogenezie choroby zastawki aorty. Patofizjologia zwapnieniowej stenozy aorty jest złożona, ale może być scharakteryzowana podobnie jak miażdżyca. Progresywna przebudowa obejmuje kompleksy lipidowo-białkowe, przy czym lipoproteina(a) jest szczególnie interesująca dla diagnostyki i potencjalnych przyszłych opcji leczenia⁵.

Kalcyfikacja zastawki aorty może być związana z akumulacją lipidów, w tym lipoproteiny(a) i związanych z nią utlenionych fosfolipidów². Dowody sugerują, że zmniejszenie poziomów lipidów plazmatycznych, takich jak lipoproteina(a), może być najbardziej skuteczne w zapobieganiu rozpoczęciu mineralizacji zastawki aorty⁶.

W fazie inicjacji, analogicznie do tego, co występuje w miażdżycy, początkowe uszkodzenie śródbłonka prowadzi do infiltracji lipoprotein małej gęstości (LDL) i Lp(a) do zastawki, odkładając się w warstwie włóknistej⁷. Następnie reaktywne formy tlenu modyfikują lipidy w utlenione LDL (OxLDL), które stymulują ekstravasację monocytów do śródmiąższu zastawki, gdzie różnicują się w makrofagi⁷.

Znaczenie nadciśnienia tętniczego i stresu mechanicznego

Stres mechaniczny jest uważany za czynnik inicjujący w patogenezie choroby zastawki aorty. Powoduje on uszkodzenie śródbłonka po stronie aortalnej zastawki, ułatwiając infiltrację komórek zapalnych i lipidów⁸. Wzajemne oddziaływanie między czynnikami genetycznymi i środowiskowymi, takimi jak nadciśnienie tętnicze, przyczynia się do złożonej patogenezy choroby¹.

Zwapnieniowa choroba zastawki aorty znajduje się na przecięciu wielu światowych epidemii starzenia się, otyłości, cukrzycy i dysfunkcji nerek, a jej częstość występowania ma wzrosnąć prawie trzykrotnie w ciągu następnych trzech dekad⁹. Różne czynniki molekularne, komórkowe i biomechaniczne zostały uznane za zaangażowane w progresję choroby, takie jak dwupłatkowa zastawka aorty, mechanizmy osteogenne, mechanizmy endokrynne, dysregulacja metabolizmu mineralnego, niedobór osteoklastów i sygnalizacja rozwojowa¹⁰.

Rola stresu oksydacyjnego

Stres oksydacyjny mediowany przez reaktywne formy tlenu odgrywa ważną rolę w patofizjologii zwapnieniowej choroby zastawki aorty⁴. Mechanizm, przez który utlenianie lipidów prowadzi do odpowiedzi zapalnej, obejmuje uwalnianie mediatorów prozapalnych produkowanych poprzez procesy enzymatyczne (takie jak prostaglandyny i leukotrieny) lub nieenzymatyczne¹².

Badanie zidentyfikowało, że ekspresja ALDH2 była down-regulowana w zwapnieniowej chorobie zastawki aorty. Wykazano, że dysregulacja mechanizmów antyoksydacyjnych prowadzi do zwiększonego stresu oksydacyjnego, który przyczynia się do progresji choroby¹⁰. Efekt detoksykacyjny mediowany przez ALDH2 może odgrywać ochronną rolę w zwapnieniowej chorobie zastawki aorty¹³.

Wpływ procesów zapalnych

Wczesna zmiana w zwapnieniowej chorobie zastawki aorty to aktywny proces zapalny, podobny do miażdżycy, taki jak odkładanie lipidów, infiltracja makrofagów i limfocytów T oraz następujące po tym uszkodzenie śródbłonka¹⁴. Stan zapalny może być związany z przebudową zwapnionej zastawki aorty².

Stan zapalny jest znany z odgrywania znaczącej roli w wielu typach kalcyfikacji makronaczyniowej, w tym w zwapnieniowej chorobie zastawki aorty¹⁵. Infiltracja komórek zapalnych (makrofagi, limfocyty T), po której następuje uwolnienie mediatorów zapalnych takich jak interleukina-1-beta i transformujący czynnik wzrostu beta-1, prowadzi do różnicowania fibroblastów w komórki podobne do osteoblastów¹⁶.

Czynniki środowiskowe i styl życia

Choroba zastawki aorty głównie dotyka osób starszych w wyniku bliznowacenia i nagromadzenia wapnia w płatku zastawkowym. Stenoza aorty związana z wiekiem zwykle rozpoczyna się po 60. roku życia, ale często nie wykazuje objawów aż do 70. lub 80. roku życia¹⁷.

Normalne zastawki serca są awaskularne i pochłaniają tlen głównie poprzez dyfuzję krwi. Podczas początku choroby ekspresja czynników angiogennych prowadzących do neowaskularyzacji wpływa na postęp choroby zastawkowej². Choroby serca takie jak wcześniejszy zawał serca lub nadciśnienie tętnicze mogą uszkodzić zastawkę aorty. Wysokodawkowe napromieniowanie z leczenia nowotworów może także prowadzić do choroby zastawki aorty¹⁸.

Interakcje między różnymi czynnikami

Ogólnie rzecz biorąc, jest pewne, że cząsteczki i szlaki leżące u podstaw zwapnieniowej choroby zastawki aorty i cukrzycy są liczne⁴. Kluczowa rola lipoprotein jest dodatkowo wykazana w modelu myszy Reserva, w którym szybka normalizacja krążącego cholesterolu po okresie hiperlipidii prowadzi do normalizacji zastawkowego stresu oksydacyjnego, supresji sygnalizacji pro-osteogennej i zapobiegania progresji choroby¹⁹.

Przedłużona obecność monocytów z wytrenowanym hiperreaktywnym fenotypem jest wyjaśniana przez fakt, że trening zachodzi na poziomie prekursorów szpiku kostnego¹⁹. To odkrycie podkreśla, jak czynniki środowiskowe mogą mieć długotrwałe skutki na poziomie komórkowym, wpływając na rozwój i progresję choroby zastawki aorty.