Przewlekłe procesy naprawcze i adaptacyjne w chorobie popromiennej

Przewlekłe procesy naprawcze i adaptacyjne w chorobie popromiennej stanowią złożoną sieć mechanizmów, które mogą trwać miesiące lub lata po pierwotnej ekspozycji na promieniowanie. Pojawiające się koncepcje toksyczności normalnych tkanek wywołanej przez promieniowanie sugerują, że odzyskiwanie i repopulacja komórek macierzystych zrębu pozostają przewlekle upośledzone przez długożywiące wolne rodniki, reaktywne formy tlenu oraz prozapalne cytokiny i chemokiny, skutkując progresywnymi uszkodzeniami po ekspozycji na promieniowanie¹.

Mechanizmy przewlekłego stresu oksydacyjnego

Nadmierne wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS) po napromieniowaniu stanowi jeden z kluczowych mechanizmów długotrwałych uszkodzeń tkanek. ROS mogą nie tylko bezpośrednio uszkadzać wewnątrzkomórkowe struktury makromolekularne, ale także zmieniać ekspresję wielu proteomów w cytoplazmie, aktywację prozapalnych czynników w połączeniu z ROS².

Obecność tlenu w środowisku wewnętrznym sprzyja wzrostowi wydajności reaktywnych form tlenu i tym samym wzmacnia skutki promieniowania³. Oksydacyjna modyfikacja zasad w DNA normalnych komórek wynika ze skutków różnych ROS³. Rozwój procesu oksydacyjnego w postaci reakcji łańcuchowych utleniania w biomembranach jest mechanizmem wzmocnienia pierwotnych uszkodzeń, który kończy się nieodwracalną oksydacyjną degradacją struktur błon komórkowych⁴.

Zaburzenia procesów naprawczych DNA

Pierwotne uszkodzenia DNA wywołują różne mechanizmy obronne mające na celu mobilizację mechanizmów kompensacyjnych i aktywację naprawy uszkodzonych struktur⁴. Pierwszą konsekwencją aktywacji transkrypcji indukowanej przez p53 jest blokada cyklu komórkowego w punktach kontrolnych, aby zapobiec mnożeniu pojawiających się defektów DNA za pomocą naprawy DNA⁵.

Naprawa DNA rozpoczyna się niemal natychmiast po wystąpieniu uszkodzenia⁵. Proces odzyskiwania struktury DNA z uszkodzeniami za pomocą enzymów naprawczych jest poprzedzony przemianami chromatyny lub translokacją loci chromosomów w jądrze komórkowym⁵. Intensywność mutagenezy zależy od genotypu organizmu, który determinuje aktywność systemów naprawczych i antyoksydacyjnych⁵.

Przewlekłe zapalenie i zwłóknienie tkanek

Późne reakcje (np. w płucach, nerkach i mózgu) obejmują złożone i dynamiczne interakcje między wieloma typami komórek w tkankach i narządach oraz obejmują naciekające komórki immunologiczne, produkcję cytokin i czynników wzrostu, często w uporczywych, cyklicznych kaskadach, oraz przewlekły stres oksydacyjny⁶.

TGF-β jest uważany za odgrywający centralną rolę w pośredniczeniu wywołanego przez promieniowanie zwłóknienia tkanek (skóry, płuc)⁷. TGF-β aktywowany przez promieniowanie promuje produkcję prozwłóknieniowych cytokin i stymuluje odkładanie kolagenu⁸. Zwiększenie ekspresji TGF-β1, który jest silną cytokiną prozwłóknieniową, obserwuje się w komórkach nabłonkowych, blaszce właściwej, błonie podśluzowej, podsurowiczej i komórkach mięśni gładkich wkrótce po napromieniowaniu⁹.

Mechanizmy adaptacji i kompensacji

Mechanizmy radioadaptacji są prawdopodobnie związane z zestawem odpowiedzi kompensacyjno-naprawczych na poziomie komórkowym, narządowym i organizmalnym¹⁰. Odpowiedzi organizmu jako całości na przewlekłą ekspozycję odpowiadają klasycznym koncepcjom ogólnego zespołu adaptacyjnego (GAS)¹¹.

Równoczesny rozwój tych procesów prowadzi do okresowości (niemonotonowości) w procesach hamowania i funkcjonalnego odzyskiwania niektórych tkanek, narządów i systemów pod przewlekłą ekspozycją¹². Próg jest przede wszystkim determinowany przez obecność reakcji kompensacyjno-adaptacyjnych tkanek¹².

Starzenie komórkowe i dysfunkcja naczyniowa

Starzenie komórkowe (CS) to kombinacja zatrzymania cyklu komórkowego, tłumienia szlaków apoptotycznych, wysokiej aktywności metabolicznej i fenotypu wydzielniczego związanego ze starzeniem (SASP)¹³. Cytokiny uwalniane po śmierci komórki, starzeniu komórkowym i samym promieniowaniu jonizującym wywołują przewlekłe zapalenie. Ostatecznie przewlekłe zapalenie i starzenie komórkowe mogą prowadzić do zwłóknienia nerek¹⁴.

Dysfunkcja śródbłonka i zmieniona hemodynamika to znane cechy toksyczności nerek wywołanej przez promieniowanie¹³. Apoptoza komórek śródbłonka naczyń zatokowych (SEC) jest uważana za pierwotne zdarzenie w uszkodzeniu wątroby wywołanym przez promieniowanie⁸. Wynikające z tego środowisko hipoksyjne skutkowało śmiercią hepatocytów centralnych i atrofią wewnętrznej płytki wątrobowej, promując zastój wątrobowy i dysfunkcję wątroby⁸.

Mikrobiom i przewlekłe uszkodzenia jelitowe

Mechanizm, przez który zmiana mikrobiomu jelitowego wpływa na uszkodzenia jelita wywołane przez promieniowanie, jest przewidywalnie niezwykle złożony, z dynamicznymi zmianami w społecznościach drobnoustrojów wchodzących w interakcję z różnymi składnikami systemów jelitowych, a nie konsekwencją pojedynczego związku⁹.

Obecne dowody sugerują, że patofizjologia ostrego i szczególnie przewlekłego uszkodzenia jelita wywołanego przez promieniowanie jest spowodowana dynamiczną interakcją zmian w mikrobiomie jelitowym, uszkodzeniem i naprawą komórek nabłonkowych, uszkodzeniem śródbłonka i przebudową, fibrogenezą, zmianami jelitowego układu nerwowego oraz odpowiedzią zapalną organizowaną przez wrodzony i adaptacyjny system immunologiczny¹⁵.

Długoterminowe następstwa i powikłania

Jeśli dawka ekspozycji dla niektórych narządów przekracza wartości progowe, to rozwijają się nie tylko zmiany funkcjonalne, ale także organiczne (zaburzenia naczyniowe, dystrofia, zwłóknienie, hipoplazja RBM itp.), a przebieg CRS nabiera nieodwracalnego charakteru¹⁰. Nieadekwatne procesy adaptacji, naprawy i regeneracji, warunkujące odnowę funkcjonalnej puli komórek, mogą prowadzić do strukturalnej i funkcjonalnej niewydolności tkanek z powodu uszkodzeń spowodowanych przez IR¹².

Późne toksyczności, takie jak tworzenie zaćmy i nowotwory, mogą pojawić się miesiące lub lata po ekspozycji¹⁶. Inne opóźnione skutki obserwuje się w narządach z wolno dzielącymi się lub spoczynkowymi, końcowo zróżnicowanymi komórkami, takimi jak ośrodkowy układ nerwowy, nerki i wątroba¹⁶. Wiele z tych późnych skutków promieniowania można przypisać kombinacji śmierci komórek miąższowych i choroby mikronaczyniowej¹⁶.

Mechanizmy niepowodzenia adaptacji

Długotrwała (miesiące-lata) ekspozycja na promieniowanie, nawet przy niskim natężeniu dawki, może zmniejszać mechanizmy kompensacyjno-adaptacyjne i niepowodzenie adaptacji¹¹. Mechanizmy adaptacji do przewlekłej ekspozycji w różnych tkankach mają pewne osobliwości ze względu na strukturalną i funkcjonalną specyfikę ich komórek¹². Mechanizmy adaptacji do przewlekłej ekspozycji są nadal niewystarczająco zbadane¹².