Czynniki epigenetyczne i środowiskowe w patogenezie choroby Hirschsprunga

Chociaż mutacje genetyczne odgrywają kluczową rolę w patogenezie choroby Hirschsprunga, coraz większe znaczenie przywiązuje się do czynników epigenetycznych i środowiskowych, które mogą modyfikować ekspresję genów i wpływać na rozwój choroby¹. Te dodatkowe mechanizmy mogą wyjaśniać część „brakującej dziedziczności” w przypadkach, gdzie nie zidentyfikowano mutacji w znanych genach².

Mechanizmy epigenetyczne

Kilka mechanizmów epigenetycznych przyczynia się do regulacji ekspresji genów, takich jak modyfikacje DNA i RNA, modyfikacje histonów oraz mikroRNA¹. Zmiany w ekspresji genów specyficznych dla jelitowego układu nerwowego mogą przyczyniać się do patogenezy choroby Hirschsprunga¹.

Metylacja DNA

Zarówno ekspresja DNMT3B, jak i MeCP2 jest zmniejszona w komórkach macierzystych nerwowych uzyskanych od pacjentów z HSCR, co skutkuje zmniejszeniem globalnej metylacji DNA³. Może to przyczyniać się do aberracyjnego wzorca ekspresji genów związanych z HSCR³.

Kilka genów związanych z HSCR jest regulowanych przez stopień metylacji ich regionów promotorowych³. Jednym z tych genów jest RET, i sugeruje się, że poziom ekspresji RET determinuje długość odcinka aganglionowego³. W ten sposób aberracyjne wzorce metylacji prowadzące do epigenetycznej inaktywacji lub nadaktywacji genów związanych z HSCR są zaangażowane w rozwój HSCR³.

Modyfikacje histonów

Rola modyfikacji histonów ma krytyczne znaczenie w rozwoju ośrodkowego układu nerwowego³. Rozwój ENS może być regulowany przez te same mechanizmy, a jeśli tak jest, to patogeneza HSCR może być powiązana z modyfikacjami histonów³. Modyfikacje histonów wzmacniają lub wyciszają transkrypcję określonych regionów genomowych i mogą również dotyczyć genów związanych z HSCR, takich jak RET³.

Rola macierzy zewnątrzkomórkowej

Skład macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) jest kolejnym ważnym czynnikiem, który może wpływać na kolonizację jelita przez komórki grzebienia nerwowego jelitowego i tym samym przyczyniać się do patogenezy HSCR⁴. Poprzednia analiza wykazała, że mutantowe komórki eNCC powodowały znaczące zmiany w składzie swojej własnej ECM, w tym zwiększone poziomy kolagenu VI⁴.

Mechanizm działania kolagenu VI

Badania wykazały, że pojedyncza zmiana poziomów kolagenu VI w ECM otaczającej komórki eNCC sama w sobie wystarcza do wywołania aganglionozy⁴. Zwiększone poziomy kolagenu VI podczas rozwoju prowadzą głównie do wolniejszej migracji komórek eNCC⁵⁶.

Wydaje się, że wynika to z faktu, że kolagen VI jest słabym podłożem dla wspierania migracji eNCC i może nawet interferować z efektami promującymi migrację fibronektyny⁶. Ta praca kumulatywna sugeruje, że ECM ściany jelitowej jest głównym graczem w formowaniu ENS⁴.

Związek z zespołem Downa

Szczególnie interesujący jest związek między chorobą Hirschsprunga a zespołem Downa². Geny kodujące kluczowe podjednostki dla składania kolagenu VI znajdują się na chromosomie człowieka 21q⁴. Pozwala to zaproponować możliwe molekularne wyjaśnienie silnego związku między zespołem Downa a HSCR⁴.

Kolagen VI był bardziej obfity w tkankach otaczających zwoje mięśniowe dzieci z HSCR w porównaniu z próbkami kontrolnymi (2-krotnie wyższy) i obecny na jeszcze wyższych poziomach otaczających zwoje mięśniowe dzieci z zespołem Downa i HSCR (3-krotnie wyższy)⁵. Hipoteza, że zwiększona produkcja kolagenu VI przez migrujące komórki ENCDC u dzieci z zespołem Downa leży u podstaw zwiększonego ryzyka HSCR, jest prowokująca i interesująca⁵.

Czynniki środowiskowe

Oprócz czynników genetycznych i epigenetycznych, w patogenezie choroby Hirschsprunga mogą uczestniczyć również czynniki środowiskowe⁷. Czynniki niegeniczne obejmują nieprawidłowości w migracji komórek grzebienia nerwowego, mikrośrodowisko otaczające komórki NCC, cząsteczki adhezji komórkowej, czynniki neurotroficzne, odpowiedź immunologiczną in utero, sygnał pochodzący z nabłonka oraz autofagię⁷.

Te nieprawidłowości mogą być odpowiedzialne za niedobór unerwienia spowodowany niepełną kolonizacją jelitowych komórek NCC w jelicie⁷. Fibronektyna, laminina, neuronalna cząsteczka adhezji komórkowej (NCAM) i czynniki neurotroficzne obecne w stromie jelitowej są niezbędne do normalnego rozwoju zwojów jelitowych, podczas gdy ich nieobecność lub dysfunkcja może również odgrywać rolę w etiologii choroby Hirschsprunga⁸.

Perspektywy terapeutyczne

Zrozumienie roli czynników epigenetycznych i środowiskowych otwiera nowe możliwości terapeutyczne³. Celowanie w ten wcześniej pomijany aspekt rozwoju ENS może mieć znaczenie kliniczne dla terapii komórkowych obecnie opracowywanych do leczenia neuropatii jelitowych⁴.

Badania epigenetyczne mogą również przyczynić się do lepszego zrozumienia patogenezy choroby w przyszłości⁹. Modyfikacje epigenetyczne były również badane w kontekście rozwoju ENS i patogenezy HSCR⁹, co może prowadzić do opracowania nowych strategii leczenia opartych na modulacji epigenetycznej.