Geny odpowiedzialne za chorobę Hirschsprunga – RET, EDNRB i EDN3

Molekularne podstawy choroby Hirschsprunga opierają się na skomplikowanych interakcjach między różnymi genami i kodowanymi przez nie białkami, które są niezbędne dla prawidłowego rozwoju układu nerwowego jelitowego. Najważniejszymi genami zaangażowanymi w etiologię tego schorzenia są RET, EDNRB i EDN3¹.

Gen RET – główny czynnik genetyczny

Proto-onkogen RET jest najważniejszym genem związanym z chorobą Hirschsprunga i odpowiada za największy odsetek zarówno przypadków rodzinnych, jak i sporadycznych. Mutacje w tym genie występują w szerokim zakresie wzdłuż całego regionu kodującego². Gen RET znajduje się na chromosomie 10q11.2 i koduje receptor kinazy tyrozynowej, który odgrywa kluczową rolę w przekazywaniu sygnałów wewnątrzkomórkowych³.

Białko RET jest niezbędne dla prawidłowego rozwoju kilku rodzajów komórek nerwowych, w tym nerwów w jelicie. Mutacje w genie RET, które powodują chorobę Hirschsprunga, prowadzą do powstania niefunkcjonalnej wersji białka RET, które nie może przekazywać sygnałów w komórkach. Bez prawidłowego sygnalizowania białka RET nerwy jelitowe nie rozwijają się prawidłowo, co prowadzi do braku tych nerwów i charakterystycznych problemów jelitowych¹.

Mutacje w genie RET są identyfikowane w około 50% przypadków rodzinnych i 15-35% przypadków sporadycznych choroby Hirschsprunga⁴. Wielofunkcyjna rola szlaku Gdnf-Ret wyjaśnia jego zasadniczą funkcję podczas formowania układu nerwowego jelitowego i wysoką częstość mutacji Ret identyfikowanych u ludzi z chorobą Hirschsprunga⁵.

System endotelina – geny EDNRB i EDN3

Geny EDNRB i EDN3 kodują białka, które odgrywają kluczową rolę w normalnym formowaniu nerwów jelitowych. Gen EDNRB koduje receptor endoteliny typu B, który po interakcji z białkami zwanymi endotelinami przekazuje informacje z zewnątrz komórki do jej wnętrza, sygnalizując wiele ważnych procesów komórkowych⁶.

Gen EDN3 koduje endotelinę 3, jedną z endotelin, które wchodzą w interakcję z receptorem endoteliny typu B. Razem endotelina 3 i receptor endoteliny typu B odgrywają ważną rolę w normalnym formowaniu nerwów jelitowych. Zmiany w genie EDNRB lub EDN3 zakłócają normalne funkcjonowanie receptora endoteliny typu B lub białka endoteliny 3, uniemożliwiając im przekazywanie sygnałów ważnych dla rozwoju nerwów jelitowych⁶.

W rezultacie tych zaburzeń nerwy nie formują się normalnie podczas rozwoju embrionalnego. Brak nerwów jelitowych uniemożliwia przemieszczanie się stolca przez jelito, prowadząc do ciężkich zaparć i niedrożności jelitowej charakterystycznej dla choroby Hirschsprunga⁶.

Inne geny zaangażowane w etiologię

Oprócz głównych genów RET, EDNRB i EDN3, w rozwoju choroby Hirschsprunga uczestniczy wiele innych genów. Współczesne badania genomowe i sekwencjonowanie nowej generacji zidentyfikowały 30 genów kandydujących związanych z chorobą, w tym geny w szlakach sygnałowych RET-GDNF i EDNRB-ET3, czynniki transkrypcyjne takie jak SOX10, PHOX2B i ZEB2⁴.

Inne ważne geny to te związane z różnymi szlakami sygnałowymi zaangażowanymi w rozwój nerwów jelitowych, takimi jak szlaki neuregulin, semaforin, hedgehog i notch⁴. Gen GDNF (czynnik neurotroficzny pochodzący z komórek glejowych) koduje ligand dla receptora RET i jest niezbędny dla prawidłowej migracji i różnicowania komórek nerwowych⁷.

Badania genomowe na szeroką skalę u populacji europejskich i azjatyckich zidentyfikowały trzy częste warianty podatności na chorobę w loci RET, SEMA3 i NRG1. Warianty DNA w genach neuregulin 1 (NRG1) i NRG3 (NRG3) zostały po raz pierwszy powiązane z chorobą u pacjentów chińskich⁸.

Mechanizmy molekularne zaburzeń

Zaburzenia w funkcjonowaniu opisanych genów prowadzą do różnych mechanizmów patologicznych. Może dojść do zatrzymania migracji neuroblastów, ich apoptozy po dotarciu do miejsca docelowego, niewłaściwej proliferacji lub nieprawidłowego różnicowania w obrębie dystalnego odcinka jelita⁹.

Brak czynników takich jak molekuła adhezji komórek nerwowych (NCAM), laminina, fibronektyna i inne czynniki neurotroficzne, które są niezbędne dla rozwoju zwojów jelitowych, może mieć zasadnicze znaczenie w etiologii choroby Hirschsprunga⁹.

Aganglionoza obserwowana w chorobie Hirschsprunga może być wynikiem mutacji w kilku genach, przy czym mutacje genu RET są uważane za najczęstsze genetyczne przyczyny choroby. Geny EDNRB i EDN3 są również zaangażowane w kodowanie białek, które odgrywają istotne role krytyczne dla ważnych procesów komórkowych w normalnym formowaniu komórek nerwowych jelitowych¹⁰.

Złożoność genetyczna i perspektywy badawcze

Pomimo znacznego postępu w zrozumieniu genetycznych podstaw choroby Hirschsprunga, genetyka tego schorzenia jest dość złożona i nadal nie w pełni zrozumiała¹⁰. Choroba jest uważana za schorzenie genetycznie złożone, spowodowane wariantami w wielu rzadkich genach o niskiej penetracji i zmiennej ekspresji¹¹.

Osoby z wieloma wariantami patogennymi mają znacznie zwiększone ryzyko w porównaniu z tymi, którzy mają mniej wariantów patogennych. Dla form niezespołowych długoodcinkowa choroba ma tendencję do dziedziczenia autosomalnego dominującego, a krótkoodcinkowa choroba często odzwierciedla dziedziczenie autosomalne recesywne lub wieloczynnikowe¹¹.

Chociaż znaczna ilość informacji genetycznych była instrumentalna w pomocy w rozwikłaniu genetycznych podstaw i molekularnych mechanizmów choroby, obecnie nie ma opartych na dowodach wytycznych konsensusu dotyczących testowania genetycznego choroby Hirschsprunga w warunkach klinicznych¹².