Przewlekły stan zapalny w chorobie Chagasa – mechanizmy i konsekwencje

Przewlekły stan zapalny w chorobie Chagasa stanowi jeden z najbardziej charakterystycznych i kluczowych elementów patogenezy tego schorzenia. Proces zapalny, choć intensywniejszy w fazie ostrej, pozostaje klinicznie cichy, ale nieustanny u pacjentów w fazie niezdeterminowanej i przewlekłej choroby¹. Ten długotrwały, powolny proces może trwać latami lub dziesięcioleciami, stopniowo prowadząc do nieodwracalnych zmian w narządach docelowych.

Zapalenie jest cechą charakterystyczną choroby Chagasa, a ostro po transmisji stan pasożytniczej krwi, charakteryzujący się replikacją pasożytów i odpowiedziami immunologicznymi gospodarza, jest odpowiedzialny za rozwój manifestacji klinicznych². Po fazie ostrej uważa się, że choroba Chagasa powoduje stan słabego, trwałego zapalenia, które ostatecznie prowadzi do rozwoju choroby przewlekłej, manifestującej się wielonarządowym zajęciem².

Inicjacja procesu zapalnego

Proces zapalny w chorobie Chagasa rozpoczyna się w fazie ostrej wraz z produkcją cytokin prozapalnych w celu rekrutacji i aktywacji monocytów w miejscu infekcji. Ten proces jest ważny dla kontroli replikacji pasożyta poprzez odpowiedź typu Th1, charakteryzującą się produkcją interleukiny-1 (IL-1), interferonu gamma (IFN-γ) i czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α)³.

Wczesne odpowiedzi immunologiczne gospodarza obejmują aktywację limfocytów B i T (CD4+ i CD8+), które skutkują produkcją przeciwciał przeciwko trypanosomom i bezpośrednią cytotoksyczność. Uważa się, że mechanizmy immunologiczne gospodarza jednocześnie przyczyniają się do eliminacji pasożyta i uszkodzenia tkanek gospodarza².

Charakterystyka infiltratu zapalnego

Infiltrat zapalny w przewlekłej fazie choroby Chagasa składa się głównie z limfocytów i makrofagów, z mniejszą liczbą komórek naturalnych zabójców, komórek dendrytycznych i granulocytów⁴. W przeciwieństwie do fazy ostrej, w sercach pacjentów z przewlekłą chorobą Chagasa zazwyczaj stwierdza się jedynie ogniskowe obszary zapalenia⁵.

Główną cechą histopatologiczną towarzyszącą rozstrzeni kardiomiopatii w przewlekłej kardiomiopatii chagasowej jest obecność rozlanego zapalenia mięśnia sercowego z intensywnym uszkodzeniem kardiomiocytów i przerostem oraz znaczną fibrozą, przy obecności bardzo nielicznych form T. cruzi⁶. Ponieważ wiadomo, że T. cruzi ustanawia długotrwałą infekcję niskiego stopnia, należy rozważyć możliwość, że przewlekłe zapalenie miokardium i uszkodzenie tkanek w przewlekłej kardiomiopatii chagasowej są konsekwencją rozpoznania antygenu pasożyta w tkance docelowej⁶.

Odpowiedź typu Th1 i jej konsekwencje

Kardiomiopatia chagasowa jest zasadniczo zapaleniem mięśnia sercowego. Proces zapalny, choć intensywniejszy w fazie ostrej, jest klinicznie cichy, ale nieustanny u pacjentów w fazie niezdeterminowanej i przewlekłej choroby¹. Biorąc pod uwagę główną rolę infiltratu Th1/zapalnego w sercu z przewlekłą kardiomiopatią chagasową, próbowano stłumić odpowiedź zapalną w celu zmniejszenia uszkodzenia serca¹.

Prawdopodobne jest, że trwałość pasożyta, który indukuje silną wrodzoną odporność i cytokiny prozapalne, może ciągle wzmacniać produkcję potencjalnie patogennych limfocytów T Th1 krzyżowo rozpoznających epitopy T. cruzi i specyficzne dla serca⁷. Takie limfocyty T Th1 mogą migrować do tkanki sercowej w odpowiedzi na lokalnie ekspresowane chemoatraktanty ligandów CXCR3⁷.

Cytokiny i chemokiny w procesie zapalnym

Równowaga między nadmiernymi cytokinami prozapalnymi a cytokinami przeciwzapalnymi może być krytyczna w rozwoju przewlekłej fazy choroby⁸. Badania wykazały przełączenie między przeciwzapalnymi cytokinami IL-13, IL-5 i IL-10 a prozapalnymi cytokinami IL-2, IL-6, IL-9 i IL-12 między grupami pacjentów z kardiomiopatią i bez kardiomiopatii⁹.

Profil przeciwzapalny/prozapalny cytokin stwierdzony między pacjentami z kardiomiopatią chagasową a tymi zakażonymi, ale nadal w stadium bez kardiomiopatii, jest zgodny z hipotezą, że progresja ludzkiej choroby Chagasa od form bezobjawowych do ciężkich jest związana z brakiem odpowiedniej modulacji immunologicznej¹⁰.

Mechanizmy uszkodzenia tkanek

Przewlekłe zapalenie zazwyczaj skutkuje uszkodzeniem narządów końcowych poprzez wywoływanie lokalnej i rozlanej martwicy tkanek oraz fibrozy¹¹. Wczesna odpowiedź powoduje stan systemowej reakcji zapalnej, która albo ustępuje i się rozwiązuje, albo utrzymuje jako słabe, ciche zapalenie i manifestuje się jako choroba przewlekła².

Obecność i replikacja przez podział binarny wewnątrzkomórkowych amastigotów w kardiomiocytach i ich następujące liza powodują zapalenie, uwolnienie składników komórkowych i ostatecznie zniszczenie tkanki sercowej¹². Uważa się, że prawdziwy mechanizm, który skutkuje przewlekłymi manifestacjami choroby, jest słabo poznany, ale przypuszcza się, że przewlekła choroba Chagasa może być spowodowana przez patogenne odpowiedzi zapalne przeciwko pozostałym i trwałym patogenom T. cruzi lub mechanizmy autoimmunologiczne¹¹.

Fibroza jako następstwo przewlekłego zapalenia

Fibroza w tkance sercowej stanowi znaczący wzrost objętości kolagenu, który stopniowo tworzy tkankę bliznowatą wpływającą na ogólną funkcję serca w ciężkich postaciach przewlekłej fazy choroby Chagasa³. Klasyczne cechy patologiczne przewlekłej fazy kardiomiopatii chagasowej obejmują zapalenie mięśnia sercowego niskiego stopnia, któremu towarzyszy miocytoliza, przerost włókien mięśniowych i śródmiąższowa fibroza⁵.

Obecność aktywnego zapalenia mięśnia sercowego podczas przewlekłej fazy choroby zwiększa szansę progresji do niewydolności serca⁵. Prawdopodobne jest, że progresja do jawnej zapalnej rozstrzeniowej kardiomiopatii może wynikać z połączonego efektu i nieodpowiedniej przeciwregulacji ekspresji odpowiednich genów¹.

Rola adipocytów i adipomów

Najnowsze badania ujawniły nowy mechanizm, w którym tkanka tłuszczowa odgrywa kluczową rolę w przewlekłym stanie zapalnym choroby Chagasa. Pasożyt Trypanosoma cruzi niszczy tkankę tłuszczową (adipocyty) w trakcie infekcji, uwalniając mniejsze cząsteczki zwane adipomami, które indukują dysfunkcję tkanki sercowej¹³.

Poprzez ocenę efektu pochodzących z osocza adipomów związanych z infekcją, naukowcy stwierdzili, że regulują one sygnalizację immunometaboliczną podczas infekcji Chagasa i w ten sposób indukują kardiomiopatię¹⁴. Te odkrycia podkreślają kluczową rolę adipomów w promowaniu zapalenia i zaburzaniu funkcji miokardium podczas przebudowy serca w chorobie Chagasa¹⁴.

Zaburzenia mikronaczyniowe

Mechanizmy patogenne odpowiedzialne za zmiany sercowe rozwijające się podczas przewlekłej fazy choroby Chagasa nie są w pełni poznane. Jednak uważa się, że cztery mechanizmy odgrywają rolę: zaburzenia neurogenne, zaburzenia mikronaczyniowe, uszkodzenia zależne od pasożyta oraz uszkodzenia tkanki mediowane immunologicznie¹¹.

Skurcz i zakrzepica mikrokrążenia wieńcowego zostały zaangażowane w patogenezę kardiomiopatii choroby Chagasa. Wykazano, że zwiększenie adhezji i agregacji płytek krwi towarzyszy infekcji Trypanosoma cruzi i może przyczyniać się do obserwowanej patologii mikronaczyniowej¹⁵. Te dane wspierają hipotezę, że zwiększona reaktywność płytek krwi i dysfunkcja komórek śródbłonka są związane z ostrą chorobą Chagasa i mogą powodować skurcz i/lub niedrożność mikrokrążenia wieńcowego¹⁵.

Terapeutyczne implikacje

Zrozumienie delikatnej równowagi między kontrolą pasożyta a zapalnym uszkodzeniem tkanek może prowadzić do nowych celów terapeutycznych w celu oszczędzenia uszkodzenia tkanek. Różne badania nakreśliły progresję zdarzeń immunologicznych. Po początkowym spotkaniu z pasożytem następuje silna odpowiedź wrodzona i poliklonalna aktywacja komórek B i T, z indukcją cytokin, szczególnie IFN-γ i TNF-α¹⁶.

Ta odpowiedź zapalna prowadzi do ostrego zapalenia mięśnia sercowego, a trwała produkcja cytokin indukowalnych przez IFN ustanawia środowisko ułatwiające kontynuację zapalenia¹⁶. Pomimo kontrowersji dotyczących pierwotnego mechanizmu patogenetycznego, ostre i przewlekłe zapalenie mediowane przez układ immunologiczny gospodarza jest niewątpliwie ważne w rozwoju uszkodzenia tkanek¹⁶.