Terapie systemowe w leczeniu chłoniaka skórnego T-komórkowego

Terapie systemowe w leczeniu chłoniaka skórnego T-komórkowego są stosowane, gdy terapie skierowane na skórę nie przynoszą odpowiedzi lub w przypadku szybko rozwijającej się choroby już w momencie diagnozy¹. Leczenie systemowe może trwać wiele miesięcy, chociaż czas trwania i częstotliwość terapii różnią się między pacjentami¹. Głównym celem terapii systemowych jest długoterminowa kontrola choroby, skuteczne zarządzanie objawami oraz kontrola zagrażających życiu powikłań².

Retinoidy systemowe

Retinoidy doustne są często wybierane jako terapia pierwszej linii u pacjentów, u których terapie skierowane na skórę nie przyniosły efektów³. Beksaroten jest retinoidem specyficznym dla receptora X, który został zatwierdzony przez FDA do leczenia CTCL⁴. Receptor ten działa jako czynnik transkrypcyjny regulujący geny kontrolujące różnicowanie i proliferację komórek⁴.

Beksaroten może hamować różnicowanie gruczołów łojowych i nieprawidłową keratynizację⁴. Lek ten może być stosowany zarówno w chorobie ograniczonej do skóry, jak i w bardziej zaawansowanych przypadkach⁵. Terapia kombinowana z beksarotenem i PUVA powinna być rozważana u pacjentów z opornym na leczenie CTCL, który nie reaguje na monoterapię⁵.

Interferon alfa

Interferon alfa jest immunomodulatorem podawanym w iniekcjach podskórnych, który może być stosowany w leczeniu CTCL¹. Interferon o małej dawce zmienia odpowiedź układu odpornościowego i odgrywa rolę w regulacji cyklu komórkowego, supresji onkogenów oraz modulacji adhezji komórkowej⁷.

Ponieważ układ odpornościowy pacjentów z zaawansowanym stadium grzybiaka i zespołu Sézary’ego jest przesunięty w kierunku cytokin pomocniczych T typu 2 (Th2), leczenie interferonami może pomóc w przywróceniu równowagi między Th1 a Th2³. Interferon alfa stymuluje układ odpornościowy do zwalczania komórek nowotworowych i zatrzymuje podział komórek nowotworowych⁸.

Pozaustrojowa fotofereaza, sama lub w połączeniu z innymi modalnościami leczenia (np. interferon alfa), jest skuteczną terapią zespołu Sézary’ego i erytrodermicznego grzybiaka, z ogólnymi wskaźnikami odpowiedzi wynoszącymi 30-80% i wskaźnikami całkowitej odpowiedzi wynoszącymi 14-25%⁹.

Inhibitory deacetylazy histonowej (HDAC)

Inhibitory deacetylazy histonowej stanowią ważną grupę leków w leczeniu systemowym CTCL. Obecnie są zatwierdzone przez FDA następujące leki z tej grupy: worinostat, romidepsin, belinostat oraz panobinostat¹⁰. Worinostat był pierwszym lekiem zatwierdzonym przez FDA w 2006 roku do leczenia CTCL u pacjentów z progresywną, uporczywą lub nawracającą chorobą po co najmniej dwóch terapiach systemowych¹⁰.

Romidepsin został zatwierdzony przez FDA w 2009 roku do leczenia CTCL u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię systemową¹⁰. Inhibitor enzymu romidepsin celuje i blokuje enzymy znajdowane na szczególnie wysokich poziomach w nowotworowych limfocytach T, pomagając spowolnić lub zatrzymać wzrost nowotworu¹.

Mechanizm działania inhibitorów HDAC może być różny i zależy od typu nowotworu, rodzaju stosowanego inhibitora HDAC oraz jego dawki¹⁰. Inhibitory HDAC mogą działać przeciwko wszystkim typom HDAC (pan-inhibitory) lub specyficznie przeciwko niektórym izoformom HDAC¹⁰. Odpowiedź na leczenie inhibitorami HDAC wynosi 30%, co nadal nie jest zadowalające¹¹.

Przeciwciała monoklonalne i terapie celowane

W ostatnich latach nastąpił znaczący postęp w rozwoju przeciwciał monoklonalnych do leczenia CTCL. Mogamulizumab to przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi CCR4, które zostało zatwierdzone przez FDA w 2018 roku do leczenia dorosłych z grzbiakiem i zespołem Sézary’ego⁵. Mogamulizumab jest defukozylowanym przeciwciałem humanizowanym IgG1 przeciwko CCR4, które działa głównie poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC)¹³.

Brentuximab vedotin to koniugat przeciwciała z lekiem, który łączy przeciwciało monoklonalne CD30 z inhibitorem mikrotubul monometyloauristatyną E¹⁴. Został zatwierdzony przez FDA do leczenia wcześniej nieleczonych chłoniaków T-komórkowych obwodowych CD30-dodatnich w połączeniu z cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem¹².

Alemtuzumab i brentuximab vedotin to dwa przeciwciała monoklonalne stosowane w leczeniu osób z chłoniakiem skórnym T-komórkowym⁶. Terapie celowane atakują specyficzne cele znajdowane na komórkach nowotworowych i powodują mniej działań niepożądanych w porównaniu z tradycyjną chemioterapią i radioterapią¹⁵.

Pozaustrojowa fotofereза (ECP)

Pozaustrojowa fotofereза jest zabiegiem, w którym krew pacjenta jest pobierana i białe krwinkи są separowane, leczone 8-metoksypsoralenem, naświetlane promieniami ultrafioletowymi, a następnie zwracane pacjentowi⁹. ECP jest zalecaną terapią pierwszej linii w zespole Sézary’ego i stadium III grzybiaka⁷.

W pozaustrojowej fotoferezii krew jest pobierana od pacjenta, a białe krwinkи są separowane, leczone psoralenem, naświetlane promieniami ultrafioletowymi i następnie zwracane pacjentowi¹⁶. Ten zabieg wykorzystuje promieniowanie UV i specjalny lek do zabijania komórek chłoniaka we krwi¹⁶. ECP może być podawana przez 2 kolejne dni co miesiąc lub, jeśli choroba progresuje, co 2 tygodnie¹⁷.

Chemioterapia systemowa

Chemioterapia systemowa jest stosowana w leczeniu chłoniaków skórnych, które są zaawansowane i rozprzestrzeniły się do węzłów chłonnych, krwi lub innych części ciała¹⁸. Metotreksat jest formą chemioterapii podawanej osobom z chłoniakiem skórnym T-komórkowym⁶. Niektóre ze standardowych leków chemioterapeutycznych, takie jak gemcytabina i pegylowana liposomalna doksorubicyna, są dobrze tolerowane i wykazują aktywność w zaawansowanym stadium CTCL¹⁹.

Chemioterapia kombinowana generalnie nie jest stosowana w grzybiaku, ponieważ powikłania infekcyjne tego leczenia oraz krótki czas trwania odpowiedzi przeważają nad skromnymi wskaźnikami odpowiedzi obserwowanymi w tej chorobie²⁰. Leczenie zespołu Sézary’ego powinno być oparte na obciążeniu chorobą i szybkości progresji⁵.

Ponieważ infekcja jest główną przyczyną śmierci u pacjentów z zespołem Sézary’ego, należy starać się zachować odpowiedź immunologiczną, stosować terapię immunomodulującą przed chemioterapią, chyba że obciążenie chorobą lub niepowodzenie terapeutyczne wymagają innego postępowania⁵.

Przeszczepienie komórek macierzystych

Przeszczepienie komórek macierzystych pozwala pacjentom na otrzymanie wyższych dawek chemioterapii lub radioterapii, które mogą zabijać zdrowe komórki krwi wraz z komórkami nowotworowymi¹⁵. Podczas przeszczepienia komórek macierzystych lekarze usuwają niedojrzałe komórki krwi (komórki macierzyste) z organizmu przed podaniem wysokich dawek chemioterapii i ewentualnie radioterapii¹⁵.

U wyselekcjonowanych pacjentów allogeniczne lub autologiczne przeszczepienie szpiku kostnego przyniosło 5-letni ogólny wskaźnik przeżycia wynoszący od 30% do 50%, z wskaźnikiem przeżycia wolnego od nawrotu wynoszącym od 15% do 25%²⁰. Allogeniczne przeszczepienia komórek macierzystych mogą być stosowane u niewielkiej liczby pacjentów i są uważane za jedyną metodę wyleczenia zaawansowanych stadiów CTCL²¹.

Przeszczepienie komórek macierzystych może skutkować długoterminową remisją u części pacjentów z grzbiakiem i zespołem Sézary’ego i powinno być rozważane z góry u młodszych pacjentów w dobrym stanie ogólnym, którzy są oporni na wiele terapii lub wykazują profil wysokiego ryzyka choroby z krótkim przewidywanym czasem życia³.

Nowe terapie w badaniach klinicznych

Inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych, szczególnie przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko PD-1, takie jak niwolumab i pembrolizumab, wykazały skuteczność w leczeniu różnych nowotworów litych i hematologicznych²². Obiecującą aktywność kliniczną z trwałymi odpowiedziami zaobserwowano z pembrolizumabem²³.

Nowe blokowanie punktów kontrolnych makrofagów, przeciwciało monoklonalne przeciwko CD47, specjalnie odkryte przez badaczy Stanford, jest obecnie w trakcie rozwoju klinicznego w nowotworach litych i chłoniakach, w tym chłoniaku skórnym T-komórkowym²³. Terapia kombinowana z mogamulizumabem może wzmocnić sygnał „zjedz mnie” i zapewnić lepsze wyniki²³.

Technologia chimeric antigen receptor T-cells (CAR-T) wyposaża aktywowane limfocyty T w zdolność celowania w specyficzne cząsteczki na komórkach nowotworowych²⁴. Dzięki odkryciu narzędzi do edycji genów możemy teraz wykorzystać terapię CAR-T do zwalczania komórek chłoniaka T-komórkowego bez wzajemnego zabijania się dobrych limfocytów T²⁴.