Rola zmian epigenetycznych w rozwoju białaczek – metylacja i modyfikacje

Mechanizmy epigenetyczne stanowią jeden z fundamentalnych aspektów patogenezy białaczki. W centrum zrozumienia patogenezy białaczki leży precyzyjne wyjaśnienie ról odgrywanych przez genetyczne i epigenetyczne mechanizmy regulacyjne1. Zmiany epigenetyczne mogą organizować zmiany we wzorcach ekspresji genów bez wpływu na sekwencje genomowe, a skomplikowane wzajemne oddziaływanie tych procesów regulacyjnych ma pierwszorzędne znaczenie w kształtowaniu zarówno normalnej, jak i złośliwej hematopoezy1.

Podstawy regulacji epigenetycznej

Patogenezie AML mogą sprzyjać zmiany epigenetyczne odzwierciedlające zmiany chromatyny, które wpływają na ekspresję genów oprócz mutacji DNA2. Zmiany epigenetyczne mają potencjał do znacznego zakłócenia i perturbacji szerokiego zakresu kluczowych funkcjonalnych ścieżek wewnątrzkomórkowych2. Ponieważ zmiany epigenetyczne są potencjalnie odwracalne, wydają się szczególnie podatne na interwencje terapeutyczne i zapewniają atrakcyjne możliwości rozwoju ukierunkowanego leczenia2.

Wiele komórek rozwija mutacje w genach wpływających na epigenetykę, takich jak metylacja DNA3. Mutacje epigenetyczne mogą prowadzić do wyciszenia genów supresorowych nowotworów i/lub aktywacji protoonkogenów3.

Zaburzenia metylacji DNA

Utrata aktywności DNMT prowadzi do zmienionych wzorców metylacji, kulminujących w aberracjach kluczowych regulatorów różnicowania HSC, takich jak PU.1, IKAROS i RUNX1, pogarszając terminalne różnicowanie i prowadząc do AML4. Geny, które są powszechnie zaangażowane w regulację epigenetyczną różnicowania komórek mieloidalnych (np. DNMT3A, ASXL1, IDH2 i TET2) są również obecne w preleukemicznych hematopoetycznych komórkach macierzystych i występują wcześnie w ewolucji AML5.

Aberracyjne TET2 występuje w do 24% nowotworów mieloidalnych, w tym pierwotnej mielofibrozy, przewlekłej białaczki mielomonocytowej, MDS i AML4. Mechanizm leukemogenny wydaje się być wzmocnieniem samo-odnowy HSC poprzez aberracyjną metylację związaną z utratą funkcjonalnego TET24.

Kluczowe: Mutacje w genach regulujących metylację DNA, takich jak TET2, DNMT3A, występują wcześnie w rozwoju białaczki i są obecne w preleukemicznych komórkach macierzystych, co czyni je atrakcyjnymi celami dla wczesnej interwencji terapeutycznej.

Rola mutacji IDH1 i IDH2

Takie mutacje obejmują demetylazę DNA TET2 i enzymy metaboliczne IDH1 i IDH2, które prowadzą do wytwarzania nowego onkometabolitu, D-2-hydroksyglutaranu, który hamuje aktywność enzymów epigenetycznych, takich jak TET23. Mutacje IDH w ludzkich nowotworach złośliwych wykluczająco wpływają na kodon argininy 132 (R132) i kodon argininy 172 (R172) w IDH1 i IDH2 (częściej w AML)6.

Mutacje IDH1 lub IDH2 mają tendencję do wzajemnego wykluczania się i nadają neomorficzną aktywność enzymatyczną, skutkując redukcją alfa-ketoglutaranu do onkometabolitu 2-hydroksyglutaranu i prowadząc do zmian epigenetycznych i upośledzonego różnicowania hematopoetycznego7. Te mutacje stanowią przykład tego, jak zmiany metaboliczne mogą prowadzić do aberracji epigenetycznych i rozwoju białaczki.

Modyfikacje histonów i remodelowanie chromatyny

Gen mieszanej linii białaczkowej (MLL, znany również jako KMT2A) koduje metylotransferazę histonową, która działa jako główny regulator ekspresji genów podczas hematopoezy, a której produkt białkowy kontroluje rodzinę genów HOX8. Rearanżacje MLL znajduje się w około 10% białaczek szpikowych i są częstsze w białaczkach wtórnych lub związanych z terapią, szczególnie po środkach ukierunkowanych na topoizomerazę II8.

Rola dodatkowych grzebieni płciowych jak 1 (ASXL1) w hematopoezie i leukemogenezie nie została jeszcze w pełni wyjaśniona8. Mutacje ASXL1 promują aberracje HSC przy jednoczesnym utrzymaniu przeżywalności, tworząc predyspozycję do transformacji leukemicznej poprzez współpracę z nabyciem mutantnego RUNX1, MLL, NRAS lub utratą funkcji TET28.

Mechanizm działania ASXL1

W nowym artykule badawczym naukowcy z Northwestern University School of Medicine w Chicago opisują, jak mechanizmy molekularne mutacji genu ASXL1 są zaangażowane w patogenezę białaczki, a także identyfikują możliwą terapię ukierunkowaną na nowotwory mieloidalne9. Badacze pokazali, jak skrócony ASXL1 zwiększa stabilność białka BAP1, wzmacnia rekrutację BAP1 do chromatyny i promuje ekspresję pro-leukemicznej sygnatury transkrypcyjnej9.

ASXL1 jest najczęściej mutowanym genem w nowotworach mieloidalnych, w tym białaczce9. Zasadniczo ustalono w literaturze, że mutacja ASXL1 spowodowała degradację i że dochodzi do utraty funkcji. Faktycznie wykazano, że jest to zyskanie funkcji i hamowanie hiperkatywowanego enzymu może być terapeutyczne9.

Przełom: Odkrycie, że mutacje ASXL1 prowadzą do zyskania funkcji przez stabilizację BAP1, a nie do utraty funkcji jak wcześniej sądzono, otwiera nowe możliwości terapeutyczne poprzez hamowanie hiperkatywowanego enzymu BAP1.

Regulacja przez RNA kołowe

Badacze z Cancer Science Institute of Singapore (CSI Singapore) na National University of Singapore (NUS) zidentyfikowali kowalentnie zamknięte kołowe RNA (circRNA) z kluczowych genów zaangażowanych w rozwój białaczki i zapewnili większe zrozumienie ich ról w nowotworach hematologicznych10. Analiza zespołu poczyniła postępy w zrozumieniu roli circASXL1-1 w białaczce. Ich dane pokazują, że deplecja circASXL1-1 doprowadziła do zmniejszonej ubikwitynacji H2AK119 (H2AK119ub) i było to poprzez aktywność BRCA-1 associated protein 1 (BAP1), enzym deubikwitynujący i ważny regulator epigenetyczny w białaczce10.

Mechanizmy oporności związane z epigenetyką

Pomimo zatwierdzenia kilku leków na AML, cytarabina jest nadal szeroko stosowana jako podejście terapeutyczne. Jednak 85% pacjentów wykazuje oporność i tylko 10% pokonuje chorobę. Używając RNA-seq i fosfoproteomiki, wykazano, że składanie RNA i fosforylacja białek bogatych w serynę-argininę (SR) były zmienione podczas oporności na cytarabinę11.

Obecność nawracających mutacji w maszynerii spliceosomu, jak również aberracyjnych zdarzeń składania, została opisana jako częste zmiany w chorobie AML, a pacjenci z AML, którzy niosą mutacje w białkach składania, charakteryzują się wyższą częstością chemooporności11. Mechanizmy kontrolujące aktywność spliceosomu i regulację obejmują potranslacyjne modyfikacje białek spliceosomalnych, które wpływają na ich aktywność, lokalizację subkomórkową i degradację proteasomalną11.

Implikacje terapeutyczne

Ponieważ funkcjonalne zmiany w białkach regulatorowych składania mogą promować onkogenezę poprzez nadekspresję, zmianę funkcji i mutacje, terapeutyczne ukierunkowanie na spliceosom obiecuje jako nowa terapia przeciwnowotworowa12. Wykazano, że wzorce fosforylacji białek SR są zmieniane podczas rozwoju oporności na cytarabinę w AML, a kombinacja inhibitorów spliceosomu i innych zatwierdzonych leków, w tym inhibitora BCL2 wenetoclaxy, poprawia odpowiedź terapeutyczną w komórkach od pacjentów z AML, nawet w tle oporności na cytarabinę12.

Sygnatura epigenetyczna zidentyfikowana może zatem utorować drogę do przyszłych osiągnięć terapeutycznych „epi-leków”10. Co ważniejsze, odkrycia z tego badania położą podwaliny pod rozwój nowych terapii opartych na RNA dla białaczki10.

Pytania i odpowiedzi

Czym są mechanizmy epigenetyczne w białaczce?

Mechanizmy epigenetyczne to zmiany w ekspresji genów bez modyfikacji sekwencji DNA, obejmujące metylację DNA, modyfikacje histonów i remodelowanie chromatyny. W białaczce te mechanizmy są zaburzone przez mutacje w genach takich jak TET2, DNMT3A, IDH1/IDH2, prowadząc do nieprawidłowego różnicowania komórek.

Jaką rolę odgrywa metylacja DNA w rozwoju białaczki?

Zaburzenia metylacji DNA, spowodowane mutacjami w genach takich jak TET2 i DNMT3A, prowadzą do nieprawidłowych wzorców metylacji, które mogą wyciszać geny supresorowe nowotworów lub aktywować onkogeny, przyczyniając się do transformacji leukemicznej komórek krwiotwórczych.

Co to są mutacje IDH i jak wpływają na białaczkę?

Mutacje IDH1 i IDH2 prowadzą do produkcji onkometabolitu 2-hydroksyglutaranu, który hamuje enzymy epigenetyczne jak TET2. To powoduje zaburzenia w metylacji DNA i różnicowaniu komórek hematopoetycznych, przyczyniając się do rozwoju białaczki.

Dlaczego zmiany epigenetyczne są atrakcyjnym celem terapeutycznym?

Zmiany epigenetyczne są potencjalnie odwracalne, w przeciwieństwie do mutacji genetycznych. To oznacza, że można je skorygować za pomocą odpowiednich leków epigenetycznych, takich jak inhibitory metylacji DNA czy modyfikatorów histonów, oferując nowe możliwości leczenia.

Jak mutacje ASXL1 wpływają na patogenezę białaczki?

Mutacje ASXL1, najczęściej mutowanego genu w nowotworach mieloidalnych, prowadzą do zyskania funkcji przez stabilizację białka BAP1. To zwiększa rekrutację BAP1 do chromatyny i promuje ekspresję genów sprzyjających rozwojowi białaczki.

Reklama
Reklama