Aberracje chromosomowe w białaczce – mechanizmy i znaczenie

Aberracje chromosomowe stanowią jeden z najważniejszych mechanizmów w patogenezie białaczki. Badania z wykorzystaniem analizy cytogenetycznej wykazały, że nawracające strukturalne wariacje chromosomowe (kariotyp) charakteryzują się nabytymi aberracjami genetycznymi (tj. mutacjami somatycznymi), które odgrywają zasadniczą rolę w patogenezie białaczki (leukemogenezie)¹. Te zmiany chromosomowe mają często istotne znaczenie prognostyczne i terapeutyczne.

Rodzaje aberracji chromosomowych w białaczce

W komórkach AML można znaleźć wiele typów zmian chromosomowych. Chociaż te zmiany dotyczą większych fragmentów DNA, ich skutki prawdopodobnie wynikają ze zmian w zaledwie jednym lub kilku genach, które znajdują się w tej części chromosomu². Główne typy aberracji chromosomowych obejmują:

• Translokacje chromosomowe – przemieszczenie fragmentu jednego chromosomu na inny chromosom
• Delecje – utrata fragmentu chromosomu zawierającego ważne geny
• Duplikacje – powielenie fragmentów chromosomowych
• Inwersje – odwrócenie fragmentu chromosomu
• Aneuploidie – nieprawidłowa liczba chromosomów

Translokacja Philadelphia – paradygmat CML

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) była początkowo odróżniana od innych typów białaczki przez obecność aberracji genetycznej chromosomu 22 w komórkach CML³. Skrócony chromosom 22 został nazwany chromosomem Philadelphia i nazywa się również chromosomem Ph³.

Translokacja chromosomu 9 i chromosomu 22 znajduje się tylko w komórkach CML³. Ten nieprawidłowy gen BCR-ABL produkuje nieprawidłowe białko nazywane kinazą tyrozynową Bcr-Abl. Ta BCR-ABL TK prowadzi do nieprawidłowego wzrostu i przeżywalności komórek nowotworowych³. Przewlekła białaczka szpikowa jest związana z aberracją genetyczną nazywaną translokacją Philadelphia; 95% osób z CML nosi mutację Philadelphia⁴.

Rearanżacje MLL w białaczkach ostrych

Gen mieszanej linii białaczkowej (MLL, znany również jako KMT2A) koduje metylotransferazę histonową, która działa jako główny regulator ekspresji genów podczas hematopoezy, a której produkt białkowy kontroluje rodzinę genów HOX⁵. Rearanżacje MLL znajduje się w około 10% białaczek szpikowych i są częstsze w białaczkach wtórnych lub związanych z terapią, szczególnie po środkach ukierunkowanych na topoizomerazę II⁵.

Patogeneza ostrej białaczki szpikowej jest związana z pojawieniem się onkogennych białek fuzyjnych generowanych w konsekwencji specyficznych translokacji chromosomowych⁶. W konsekwencji białka fuzyjne związane z AML funkcjonują jako aberracyjne regulatory transkrypcyjne, które zakłócają proces różnicowania mieloidalnego, determinują specyficzne dla stadium zatrzymanie dojrzewania i zwiększają przeżywalność komórek w sposób specyficzny dla typu komórki⁶.

Aberracje w białaczkach limfoblastycznych

W ostrej białaczce limfoblastycznej (ALL) translokacje chromosomowe lub nieprawidłowa liczba chromosomów może prowadzić do mutacji w prekursorowych komórkach limfoidalnych prowadząc do limfoblastów⁷. Zmienione geny w białaczce mogą skutkować utratą lub zyskiem funkcji poprzez kilka mechanizmów, na przykład: nieprawidłową rekombinację (chromosomową, translokację, inwersję, insercję), utratę materiału genetycznego (delecję), zyskanie materiału genetycznego (duplikację), mutację punktową i obecność dodatkowych kopii określonych chromosomów jak w przypadku hiperdiploidii⁸.

Zespół badawczy kierowany przez naukowców ze Szpitala Badawczego Dzieci St. Jude odkrył szczegóły tego, jak nieprawidłowe pękanie i rearanżacja chromosomów w białych krwinkach wywołuje szczególnie agresywną formę ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL)⁹. Analiza genomowa ujawniła szczegóły czterech wyraźnie różnych rearanżacji chromosomowych w białaczce. Wszystkie spowodowały skróconą wersję genu zwanego genem receptora erytropoetyny (EPOR) i wszystkie spowodowały ten sam wynik – zmuszenie białych krwinek do niekontrolowanego namnażania się¹⁰.

Mechanizmy działania białek fuzyjnych

Nieprawidłowa regulacja sieci transkrypcyjnych następuje poprzez wspólne mechanizmy, które obejmują rekrutację aberracyjnych kompleksów korepresyjnych, zmiany w remodelowaniu chromatyny i zakłócenie specyficznych przedziałów podządrowych⁶. Białka fuzyjne powstałe z translokacji chromosomowych działają jako potężne onkogeny, które mogą przekształcać normalne komórki hematopoetyczne w komórki białaczkowe.

Na przykład, w analizie komórek od pacjentów z ALL, badacz Iacobucci znalazł charakterystyczne rearanżacje we wszystkich komórkach białaczkowych, sugerując, że te zmiany były fundamentalne dla rozwoju raka¹⁰. Co ważne, Iacobucci i współpracownicy stwierdzili, że alteracje chromosomowe powstają wcześnie w rozwoju białaczki i utrzymują się w miarę progresji choroby¹⁰.

Znaczenie prognostyczne aberracji chromosomowych

Specyficzne aberracje cytogenetyczne można znaleźć u wielu osób z AML; typy aberracji chromosomowych często mają znaczenie prognostyczne¹¹. Istnieje wiele typów AML, a różne typy mogą mieć różne zmiany genów i chromosomów, z których niektóre są częstsze niż inne¹². Lekarze próbują zrozumieć, dlaczego te zmiany występują i jak każda z nich może prowadzić do białaczki.

Ostatnie odkrycie alteracji molekularnych i/lub genetycznych doprowadziło do udoskonalenia prognozowania w AML¹. Sekwencjonowanie ukierunkowanego DNA zidentyfikowało nawracające mutacje w FLT3, NPM1, KIT, CEBPA i TET2. Te geny normalnie uczestniczą w normalnym różnicowaniu i samo-odnowie komórek mieloidalnych. Kiedy te geny są zmienione, mogą przyczyniać się do leukemogenezy¹.

Wpływ na strategie terapeutyczne

To ustalenie było ważne, ponieważ sugeruje, że leczenie tej białaczki ukierunkowane na ten receptor nie będzie wpływać tylko na podzbiór komórek białaczkowych, pozwalając innym na dalsze namnażanie się¹⁰. Badacze oczekują, że te próby rozpoczną się w niedalekiej przyszłości, ponieważ leki hamujące nadaktywowaną ścieżkę biologiczną w białaczce już istnieją i są szeroko stosowane do leczenia innych nowotworów¹³.

Identyfikacja i analiza wspólnych i specyficznych genów docelowych regulowanych przez białka fuzyjne AML będzie miała fundamentalne znaczenie dla pełnego zrozumienia ostrej leukemogenezy mieloidalnej i wdrożenia specyficznego dla choroby projektowania leków⁶. Te odkrycia podkreślają fakt, że mamy do czynienia ze złożonym krajobrazem genomowym, gdzie każda z tych rearanżacji jest potencjalnie swoim własnym bytem i każda zasługuje na własne szczegółowe badanie¹³.