Czynniki wirulencji w bakteryjnym zakażeniu nerek

Czynniki wirulencji bakteryjnej stanowią kluczowy element patogenezy bakteryjnego zakażenia nerek. Te wyspecjalizowane mechanizmy molekularne umożliwiają uropatogenom skuteczną kolonizację, inwazję i przetrwanie w trudnych warunkach układu moczowego. Szczególnie istotne są czynniki wirulencji uropatogennej Escherichia coli (UPEC), która odpowiada za 70-90% niezakażonych zakażeń dróg moczowych¹.

Adhezyny – mechanizmy przyczepiania

Adhezyny, które występują jako włoskowate włókna zwane pili (lub rzęskami), ułatwiają kolonizację E. coli w układzie moczowym poprzez przyczepianie się do komórek nabłonka gospodarza. To przyczepianie promuje utrzymywanie się organizmu w pęcherzu i służy jako rezerwuar dla wstępującej infekcji w układzie moczowym².

Główne czynniki wirulencji zaangażowane w adhezję do komórek gospodarza obejmują pili typu 1 i typu 2, pili P, adhezję Dr, pili S oraz pili F1C³. Pili typu 1 są również nazywane pili wrażliwymi na mannozę i są powszechnie wyrażane u patogennych i niepatogennych szczepów E. coli⁴.

Szczególnie istotne są pili P (P fimbriae) lub szczepy E. coli odporne na mannozę, które są związane z niezakażonym odmiedniczkowym zapaleniem nerek, ponieważ receptor dla pili P jest głównym składnikiem glikolipidowym obecnym na błonach komórek nerkowych⁴. Wśród pili wyrażanych przez UPEC, jednostka FimH tworzy szczególnie silne wiązania z uroplakiną, która jest wyrażana na komórkach uroteliowych, ułatwiając przyczepianie i proliferację UPEC na powierzchni nabłonka⁵.

Toksyny bakteryjne

UPEC wytwarza trzy główne typy toksyn: α-hemolizyna (HlyA), cytotoksyczny czynnik nekrotyzujący 1 (CNF1) oraz wydzielane toksyny autotransporterowe⁶. Większość hemolitycznych szczepów UPEC wydziela termolabilną cytolityczną toksynę białkową znaną jako alfa hemolizyna, która jest kodowana przez polycystronowy operon⁷.

HlyA tworzy pory w komórkach parasola i promuje ich lizę, ułatwiając pozyskiwanie żelaza i składników odżywczych przez bakterie⁶. Determinanty hemolizyny są zlokalizowane na chromosomie bakteryjnym u izolatów ludzkich E. coli, w przeciwieństwie do lokalizacji plazmidowej wśród szczepów zwierzęcych⁷. Alfa hemolizyna lizuje czerwone krwinki wszystkich ssaków, a nawet ryb, i jest toksyczna dla komórek gospodarza, powodując stan zapalny, uszkodzenie tkanek i osłabienie mechanizmów obronnych gospodarza⁷.

UPEC wydziela również toksyny autotransporterowe. Sat (wydzielana toksyna autotransporterowa) to proteaza serynowa, która pośredniczy w efektach cytopatycznych na liniach komórkowych nerek i pęcherza in vitro i powoduje uszkodzenie tkanek oraz odpowiedzi immunologiczne u zakażonych myszy⁶.

Systemy pozyskiwania żelaza

Bakterie i gospodarz konkurują o dostępne żelazo, które jest potrzebne do transportu i magazynowania tlenu, syntezy DNA, transportu elektronów i metabolizmu nadtlenków. Bakterie patogenne, w tym UPEC, opracowały sposoby dostępu do żelaza poprzez produkowanie systemów transportu żelaza opartych na sideroforach⁷.

UPEC wykazuje wiele mechanizmów wydobywania żelaza z gospodarza, głównie systemy siderofor-receptor sideroforu, ale także pobieranie hemu⁷. Żelazo jest kluczowym składnikiem odżywczym, który musi być pozyskany przez UPEC podczas infekcji, a enterobaktyna reprezentuje jeden mechanizm pozyskiwania żelaza⁶.

Co ciekawe, UPEC może modyfikować enterobaktynę poprzez glikozylację; glikozylowana enterobaktyna, znana jako salmochelina, nie jest rozpoznawana i sekwestrowana przez lipokalinę-2, umożliwiając UPEC uniknięcie mechanizmu obronnego gospodarza zapośredniczonego przez lipokalinę-2⁶.

Mechanizmy ochronne i ucieczka przed układem odpornościowym

UPEC wyraża również zewnętrzne białka błonowe, takie jak traT i Iss, które mogą wzmacniać oporność na surowicę poprzez unikanie zabijania przez komplement⁸. Bakterie są zabijane przez normalną surowicę ludzką poprzez lityczną aktywność układu dopełniacza. Oporność E. coli na zabijanie przez surowicę wynika z indywidualnych lub połączonych efektów polisacharydu torebkowego, łańcuchów bocznych O-polisacharydu i białek powierzchniowych⁸.

Produkcja biofilmu przez E. coli jest ważnym czynnikiem wirulencji, który może również chronić bakterie przed działaniem antybiotyków i w ten sposób przyczyniać się do oporności. Ostatnie badania wykazały, że produkcja biofilmu u E. coli, zapośredniczona przez ko-ekspresję curli i celulozy, wspiera długotrwałe przeżycie UPEC w układzie moczowym poprzez otaczanie organizmu obojętną, hydrofobową macierzą zewnątrzkomórkową⁸.

Czynniki wirulencji Proteus mirabilis

Proteus mirabilis, ważny uropatogen powodujący skomplikowane zakażenia dróg moczowych, posiada własne specyficzne czynniki wirulencji. Po pierwszym przyczepieniu P. mirabilis produkuje pili typu MR/P (mannose-resistant Proteus-like), które są pili CUP aktywującymi tworzenie biofilmu i kolonizację nerek oraz pęcherza; są one kluczowe dla tworzenia biofilmu związanego z cewnikiem⁹.

P. mirabilis wytwarza dwie toksyny: hemolizynę (HpmA) i toksyczną aglutininę Proteus (Pta), które zostały zaangażowane w uszkodzenie tkanek i rozprzestrzenianie się do nerek, inicjując ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek⁹.

Charakterystyczną cechą zakażeń P. mirabilis jest produkcja ureazy – enzymu zależnego od Ni2+, kluczowego dla kolonizacji nerek i pęcherza. Wysoka aktywność ureazy P. mirabilis powoduje szybkie tworzenie się kryształów, które zostają uwięzione w polisacharydach produkowanych przez przyczepiające się komórki bakteryjne, tworząc krystaliczne biofilmy na cewnikach⁹.

Regulacja ekspresji czynników wirulencji

Uropatogeny posiadają również wyrafinowane mechanizmy regulacji genetycznej do koordynowania ekspresji tych czynników wirulencji¹⁰. Nie istnieje jednak jeden przeważający zestaw czynników wirulencji wśród uropatogenów, które zamiast tego używają kombinacji wymienionych czynników wirulencji do ułatwiania uropatogenezy¹⁰.

Wszystkie te organizmy mają różnorodne czynniki wirulencji, często kodowane na dużych, poziomo nabytych wyspach patogenności, które promują wzrost w moczu, kolonizację układu moczowego gospodarza i unikanie układu odpornościowego gospodarza¹⁰. Dlatego szerokie zrozumienie tych czynników wirulencji jest konieczne do uzyskania kompleksowego zrozumienia uropatogenezy i zakażeń dróg moczowych¹⁰.