Terapie drugiej i trzeciej linii w leczeniu AIH – alternatywne opcje

Około 20% pacjentów doświadcza niewystarczającej odpowiedzi lub nietolerancji terapii pierwszej linii, co wymaga poszukiwania alternatywnych podejść terapeutycznych¹. Europejska Sieć Referencyjną ds. Chorób Hepatologicznych (ERN RARE-LIVER) i IAIHG zalecają merkaptopurynę lub mykofenolan mofetilu jako terapię drugiej linii dla pacjentów z AIH, którzy nie tolerują azatiopryny¹.

Mykofenolan mofetilu – najbardziej badana alternatywa

Mykofenolan mofetilu (MMF) jest najszerzej stosowanym alternatywnym lekiem immunosupresyjnym u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na terapię pierwszej linii². MMF jest najobszerniej przebadaną alternatywną terapią podtrzymującą w stosunku do azatiopryny¹. Od 2000 roku serie przypadków donoszą o obiecujących wynikach stosowania MMF u pacjentów z AIH nietolerujących azatiopryny¹.

Mykofenolan mofetilu i kwas mykofenolowy hamują produkcję dehydrogenazy fosforanu inozyny oraz produkcję nukleotydów guanozyny, co z kolei prowadzi do zablokowania replikacji DNA w limfocytach T i B³. MMF jest wykorzystywany u pacjentów nietolerujących azatiopryny, jak również u pacjentów, którzy mieli niepełną odpowiedź lub niepowodzenie leczenia po terapii kombinowanej kortykosteroidami plus azatiopryną³.

W ankiecie wśród ekspertów mykofenolan mofetilu był najczęściej stosowanym leczeniem drugiej linii dla AIH w rzeczywistej praktyce klinicznej⁴. Jeśli zarówno azatiopryna, jak i 6-merkaptopuryna są nietolerowane, mykofenolan mofetilu jest preferowaną terapią drugiej linii w standardowej dawce 2 g/dzień⁵.

Inhibitory kalcyneuryny

Inhibitory kalcyneuryny (CNI), w tym cyklosporyna A (CsA) i takrolimus (TAC), hamują proliferację limfocytów i zakłócają odpowiedzi mediowane przez komórki T, tym samym zmniejszając stan zapalny wątroby u pacjentów z AIH². Kalcyneuryna stymuluje ekspresję interleukiny-2 (IL-2) między innymi cytokinami przez limfocyty T. IL-2 z kolei stymuluje proliferację limfocytów T³.

Poprzez hamowanie funkcji kalcyneuryny, zarówno cyklosporyna, jak i takrolimus hamują produkcję IL-2, co powoduje tłumienie odporności mediowanej przez komórki T³. Inhibitory kalcyneuryny były stosowane częściej jako terapie ratunkowe niż inne leki immunosupresyjne, ale ich skuteczność, bezpieczeństwo i przewaga nad konwencjonalnymi metodami leczenia są niepewne⁶.

Takrolimus ma największe perspektywy jako opcja drugiej linii⁷. Cyklosporyna może być skuteczna jako krótkoterminowa terapia pierwszej linii u niemowląt i dorosłych, a inhibitory kalcyneuryny mogą ratować pacjentów opornych na schematy kortykosteroidowe⁸.

Leki biologiczne w terapii AIH

Leki biologiczne pojawiły się jako potencjalne opcje leczenia w trudnych przypadkach AIH niereagujących na konwencjonalne terapie immunosupresyjne⁷. Leki biologiczne mogą zaspokoić niezaspokojone potrzeby kliniczne w leczeniu opornego autoimmunologicznego zapalenia wątroby⁹.

Infliximab, pionierski przeciwciało monoklonalne przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów (TNF)-alfa i pierwsza szeroko stosowana terapia biologiczna, wykazała potencjał w leczeniu trudnych przypadków AIH⁷. Leczenie infliximabem zmniejszyło stan zapalny wątroby, o czym świadczy niższy poziom transaminaz surowiczych i immunoglobulin¹⁰.

Rituximab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko antygenu CD20, które działa jako terapia usuwająca komórki B⁷. Rituximab może być skuteczny u niektórych pacjentów z AIH, ale może także prowadzić do poważnych działań niepożądanych, takich jak infekcje oraz zaburzenia hematologiczne lub limfatyczne¹⁰.

Dla pacjentów, którzy nie odpowiadają na terapie oparte na komórkach T, z powodzeniem stosowano i były skuteczne środki usuwające komórki B. Rituximab jest środkiem, który jest zwykle stosowany poza wskazaniami rejestracyjnymi¹¹.

Nowoczesne terapie celowane

Belimumab może być obiecującą opcją leczenia pacjentów z AIH¹². Belimumab jest obiecującą opcją leczenia trzeciej linii dla opornego autoimmunologicznego zapalenia wątroby¹³. Belimumab (przeciwciała monoklonalne przeciwko czynnikowi aktywującemu komórki B) wywołały poprawę laboratoryjną w małych kohortach z opornym autoimmunologicznym zapaleniem wątroby⁹.

Ianalumab (przeciwciała monoklonalne przeciwko receptorowi dla czynnika aktywującego komórki B) jest w badaniu klinicznym⁹. Blokada czynnika aktywującego komórki B pojawia się jako obiecujące przyszłe leczenie¹⁴.

Zetomipzomib – przełomowa terapia w badaniach

FDA zatwierdziła zetomipzomib jako lek badawczy¹⁵. Terapia zetomipzomib to selektywny inhibitor immunoproteasomu pierwszej klasy, przeznaczony do leczenia autoimmunologicznego zapalenia wątroby¹⁵.

Chociaż istnieją obecnie dostępne leczenia AIH, te przewlekłe kortykosteroidy mogą zwiększać obciążenie chorobowością i śmiertelnością. Dzięki zetomipzomibowi Kezar Life Sciences dąży do zapewnienia schematu leczenia, który zmniejsza potrzebę przewlekłej immunosupresji za pomocą kortykosteroidów¹⁵.

To randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne oceni bezpieczeństwo i skuteczność zetomipzomibu u pacjentów z AIH, którzy niewystarczająco odpowiedzieli na standardową opiekę lub mieli nawrót¹⁶. Główny punkt końcowy skuteczności oceni odsetek pacjentów, którzy osiągną pełną odpowiedź, mierzoną jako normalizacja poziomów aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) z udanym zmniejszeniem kortykosteroidów do 24 tygodnia¹⁶.

Inne alternatywne terapie

6-tioguanina (6-TG) może być realną opcją leczenia drugiej linii dla pacjentów nietolerujących azatiopryny¹⁰. Allopurynol może być skuteczną i stosunkowo bezpieczną alternatywną terapią immunosupresyjną¹⁰. Metotreksat może mieć rolę w leczeniu AIH, ale jego skuteczność wydaje się niższa w porównaniu z innymi terapiami drugiej linii i wymaga dalszej walidacji¹⁰.

Sirolimus jest skuteczny w leczeniu de novo autoimmunologicznego zapalenia wątroby, które rozwija się po transplantacji wątroby⁸. Osoby, które nie odpowiadają na standardową terapię immunologiczną lub mają ciężkie działania niepożądane leków, mogą skorzystać z innych środków immunosupresyjnych, takich jak mykofenolan mofetilu, cyklosporyna lub takrolimus¹⁷.

Terapie eksperymentalne i przyszłościowe

Postęp w zrozumieniu patogenezy doprowadził do rozwoju nowych metod leczenia, takich jak IL-2, PIF i Tregi¹². Niskodawkowa interleukina-2 (promotor regulatorowych komórek T) wywołała poprawę laboratoryjną w małych kohortach z opornym autoimmunologicznym zapaleniem wątroby⁹.

Badania wskazują na znaczące zmiany w mikroflorze jelitowej (GM) pacjentów z AIH, zauważając, że zmniejszenie Bifidobacterium było związane z niepowodzeniem w osiągnięciu remisji¹⁸. Badanie leczenia myszy z AIH mieszanką probiotyków Bifidobacterium i Lactobacillus wykazało, że te probiotyki hamowały różnicowanie komórek zapalnych, promowały różnicowanie regulatorowych komórek T (Tregs) dla tolerancji immunologicznej¹⁹.

Chociaż te potencjalne terapie są obiecujące, potrzeba więcej badań, aby określić ich prawdziwą skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu AIH¹⁸. Obiecujące środki terapeutyczne, takie jak te działające na cytokiny, chemokiny i szlaki sygnałowe, terapia oparta na komórkach, modulacja mikrobiomu lub nanomedycyna, są nadal na wczesnych etapach badań²⁰.