Amyloidoza AA – mechanizm rozwoju w stanach zapalnych

Amyloidoza AA, znana również jako amyloidoza wtórna, stanowi specyficzny typ amyloidozy, który rozwija się jako powikłanie przewlekłych stanów zapalnych¹. Ten typ amyloidozy charakteryzuje się odkładaniem włókien amyloidowych składających się z fragmentów białka SAA (serum amyloid A) w przestrzeni pozakomórkowej tkanek².

Mechanizm molekularny powstawania amyloidozy AA

Podstawą rozwoju amyloidozy AA jest przewlekłe podwyższenie poziomu białka SAA w surowicy krwi. SAA jest apolipoproteina lipoproteiny wysokiej gęstości (HDL), syntetyzowaną głównie przez hepatocyty jako białko ostrej fazy³. Jego produkcja jest regulowana przez cytokiny prozapalne, szczególnie interleukinę-1 (IL-1), interleukinę-6 (IL-6) oraz czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α)⁴⁵.

W normalnych warunkach poziom SAA wzrasta podczas ostrej odpowiedzi zapalnej, a następnie szybko powraca do normy. Jednak w przypadku przewlekłych stanów zapalnych dochodzi do ciągłej stymulacji produkcji SAA przez cytokiny zapalne⁶. Gdy białko SAA jest przewlekle podwyższone w formie niezwiązanej przez długi okres, zwiększa się ryzyko jego nieprawidłowego fałdowania i tworzenia złogów amyloidowych⁵.

Główne przyczyny amyloidozy AA

Choroby reumatologiczne

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest najczęstszą przyczyną reumatologiczną amyloidozy AA⁶. Jednak większość pacjentów z RZS nie rozwija amyloidozy AA – czynnikami ryzyka są długotrwały przebieg choroby, ciągła aktywność zapalna oraz nieodpowiednie leczenie⁶. Inne choroby reumatologiczne związane z amyloidozą AA obejmują młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, łuszczycowe zapalenie stawów oraz reaktywne zapalenie stawów⁶⁷.

Przewlekłe infekcje

Historycznie przewlekłe infekcje, szczególnie gruźlica i zapalenie kości i szpiku kostnego, były główną przyczyną amyloidozy AA⁸. W XX wieku, wraz z powszechną dostępnością skutecznych leków przeciwdrobnoustrojowych, infekcyjne przyczyny amyloidozy AA stały się rzadsze w większości krajów świata⁹. Do przewlekłych infekcji związanych z amyloidozą AA należą gruźlica, trąd, rozstrzenie oskrzeli, przewlekłe zapalenie kości i szpiku kostnego oraz przewlekłe zapalenie miedniczek nerkowych¹⁰.

Choroby zapalne jelit

Nieswoiste choroby zapalne jelit, w tym choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego, mogą prowadzić do rozwoju amyloidozy AA¹¹¹². Częstość występowania amyloidozy AA w tej grupie pacjentów wynosi około 0,4-2%⁶. Przewlekły stan zapalny w przewodzie pokarmowym prowadzi do ciągłej produkcji cytokin prozapalnych, które stymulują syntezę SAA przez wątrobę.

Zespoły gorączek okresowych

Monogenowe zespoły gorączek okresowych, szczególnie rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF), stanowią znaczące ryzyko rozwoju amyloidozy AA¹³. FMF jest szczególnie częstą przyczyną amyloidozy AA u osób pochodzących z regionu Morza Śródziemnego⁷¹⁴.

Nowotwory jako przyczyna amyloidozy AA

Niektóre nowotwory mogą prowadzić do rozwoju amyloidozy AA poprzez ektopową produkcję cytokin przez komórki nowotworowe⁴. Rak nerki jest najczęstszym guzem litym związanym z amyloidozą AA, choć związek odnotowano również z nowotworami płuc i podstawnokomórkowym rakiem skóry⁶. Wśród nowotworów hematologicznych z amyloidozą AA wiąże się chłoniak Hodgkina i białaczka włochatokomórkowa⁷.

Zmiany epidemiologiczne w etiologii amyloidozy AA

Przyczyny leżące u podstaw amyloidozy AA zmieniały się na przestrzeni czasu i różnią się geograficznie, odzwierciedlając dominujące przewlekłe stany zapalne⁹. W XX wieku amyloidoza AA stała się mniej powszechna, a jej udział w ogólnej liczbie przypadków amyloidozy stopniowo się zmniejszał⁸.

Wraz z czasem zapalenia stawów (szczególnie RZS) stały się najczęstszą chorobą podstawową, zastępując przewlekłe infekcje, które historycznie były dominującą przyczyną⁸. Postępy w leczeniu chorób reumatologicznych i innych stanów zapalnych za pomocą wysoce skutecznych leków biologicznych doprowadziły do zmniejszenia liczby pacjentów rozwijających amyloidozę⁹.

Amyloidoza AA o nieznanej etiologii

Znacząca część przypadków amyloidozy AA (do 20%) rozwija się w nieobecności jawnego stanu zapalnego i jest klasyfikowana jako idiopatyczna³. Od 2015 roku więcej pacjentów prezentuje amyloidozę AA powikłającą zapalenie o nieznanej etiologii lub otyłość niż jakąkolwiek zdiagnozowaną przewlekłą chorobę zapalną¹⁵.

Otyłość została zasugerowana jako przyczyna lub czynnik predysponujący, ale prawdopodobnie nieznane przyczyny genetyczne i/lub środowiskowe mogą być zaangażowane w patogenezę zarówno przypadków związanych z otyłością, jak i idiopatycznych³. Wzrost BMI w tej grupie wspiera hipotezę, że amyloidoza AA może być rzadkim powikłaniem słabego stopnia zapalenia wynikającego z produkcji IL-6 przez adipocyty¹⁵.

Najczęściej zajęte narządy

Amyloidoza AA najczęściej wpływa na nerki, choć często dotyka również inne układy narządowe¹². Typ AA amyloidozy głównie zajmuje nerki, ale czasami może wpływać na przewód pokarmowy, wątrobę lub serce¹⁶. W przeciwieństwie do amyloidozy AL, amyloidoza AA rzadko zajmuje serce¹⁷.

Znaczenie kliniczne i rokowanie

Zrozumienie etiologii amyloidozy AA ma kluczowe znaczenie dla leczenia, które polega głównie na kontrolowaniu podstawowego stanu zapalnego¹⁸. Leczenie jest dostosowane odpowiednio – infekcje leczone są szybko antybiotykami, a choroby reumatologiczne i genetyczne autoimmunologiczne leczone odpowiednimi terapiami przeciwzapalnymi¹⁸. Dysfunkcja narządów w amyloidozie AA jest zwykle odwracalna po opanowaniu podstawowego zaburzenia zapalnego¹⁷.