Patogeneza żółtej febry – mechanizm rozwoju choroby

Żółta febra, zwana także żółtą gorączką, to ostra choroba wirusowa przenoszona przez komary, która może prowadzić do ciężkiego uszkodzenia wielu narządów¹. Mechanizm rozwoju tej choroby jest złożony i obejmuje kilka etapów – od momentu zakażenia przez ukąszenie komara po rozwinięcie się pełnoobjawowej choroby z charakterystyczną żółtaczką.

Wirus żółtej febry i mechanizm zakażenia

Żółta febra jest wywoływana przez wirus należący do rodziny Flaviviridae – jest to jednoniciowy wirus RNA o pozytywnej polarności²³. Wirus ten ma średnicę 40-60 nanometrów i posiada otoczkę lipidową pochodzącą z komórki gospodarza⁴. Zakażenie u człowieka rozpoczyna się po wprowadzeniu cząstek wirusowych przez skórę wraz ze śliną zakażonego stawonoga².

Głównym wektorem przenoszącym wirusa są komary z rodzaju Aedes oraz Haemagogus⁵⁶. Po ukąszeniu przez zakażonego komara okres inkubacji wynosi od 3 do 6 dni, po czym wirus szybko rozprzestrzenia się do wielu narządów w organizmie¹.

Rozprzestrzenianie się wirusa w organizmie

Po zakażeniu wirus najpierw replikuje się lokalnie w miejscu wkłucia, a następnie jest transportowany do pozostałych części ciała przez układ limfatyczny⁷. Następnie, po systemowym zakażeniu limfatycznym, wirus rozprzestrzenia się i ustala w różnych układach narządowych, w tym w sercu, nerkach, nadnerczach oraz miąższu wątroby⁷. Wysokie stężenia wirusa są również obecne we krwi⁷.

Po przeniknięciu z komara wirus replikuje się w węzłach chłonnych i infekuje komórki dendrytyczne⁸. Stamtąd dociera do wątroby i infekuje hepatocyty, prawdopodobnie w sposób pośredni przez komórki Kupffera⁸. Ten proces prowadzi do eozynofilowej degradacji komórek wątrobowych i uwolnienia cytokin⁸.

Uszkodzenie wątroby jako główny mechanizm patogenezy

Wątroba jest najważniejszym narządem dotkniętym przez żółtą febrę¹. Uszkodzenie tego organu prowadzi do głębokiej żółtaczki, która jest charakterystycznym objawem choroby¹. W cytoplazmie hepatocytów pojawiają się martwicze masy zwane ciałkami Councilmana⁷⁸, które są charakterystycznym elementem histopatologicznym tej choroby.

Uszkodzenie tkanki wątroby może prowadzić do żółtaczki i zakłócenia mechanizmu krzepnięcia krwi w organizmie, co skutkuje powikłaniami krwotocznymi obserwowanymi czasami w przebiegu żółtej febry⁶. Komórki wątrobowe umierają w procesie apoptozy⁹, a koagulopatia występuje z powodu utraty wątrobowej syntezy czynników krzepnięcia⁹.

W ciężkich przypadkach żółtej febry obserwuje się zwiększenie chemoatraktantowych cytokin MCP-1 i IP-10 oraz prozapalnych cytokin TNF-α, IL-6 i IL-1¹⁰. Sugeruje to, że odpowiedź immunologiczna w ciężkich przypadkach zakażenia wirusem żółtej febry jest związana ze zwiększoną prozapalną odpowiedzią wrodzoną i komórkową, przy niewystarczającej odpowiedzi neutralizujących przeciwciał¹⁰ Zobacz więcej: Odpowiedź immunologiczna w żółtej febrze – mechanizmy obronne.

Wpływ na inne układy narządowe

Nerki również podlegają podobnym zmianom patologicznym jak wątroba i mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek¹. Kiedy zajęty jest górny odcinek przewodu pokarmowego, kwas żołądkowy zmieszany z krwią tworzy charakterystyczne czarne wymioty¹. Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego obejmują obrzęk mózgu i krwawienie¹. Encefalopatia jest również częstą cechą żółtej febry¹.

Progresja choroby spowodowanej wirusem żółtej febry w ciężkich przypadkach jest związana z dwoma składnikami: uszkodzeniem wątroby przez naciek wirusa z przesadną miejscową odpowiedzią immunologiczną oraz naciekaniem śródbłonka z nasileniem odpowiedzi immunologicznej na tym poziomie w układach pozawątrobowych, co rozwija się w uszkodzenie i niewydolność narządową¹⁰ Zobacz więcej: Mechanizmy uszkodzenia narządów w żółtej febrze.

Mechanizmy obronne organizmu

Organizm człowieka dysponuje różnymi mechanizmami obronnymi przeciwko wirusowi żółtej febry. Badania wykazały, że ponad 380 ludzkich genów stymulowanych interferonem zostało przetestowanych pod kątem szerokości i przeciwwirusowej skuteczności przeciwko panelowi ważnych wirusów patogennych, w tym wirusowi żółtej febry¹¹. Wyniki te wskazują na złożoność systemu interferonowego – ekspresja zarówno genów efektorowych pro-, jak i anty-YFV jest modulowana przez odpowiedź interferonu typu I¹¹.

Szczególnie interesujące jest odkrycie, że hepatocyty zaczynają wyrażać izoformę typu 3 receptora trifosforanu inozytolu (ITPR3), wewnątrzkomórkowy kanał wapniowy, który normalnie nie jest wyrażany w hepatocytach¹². Nowa ekspresja ITPR3 występuje również w hepatocytach zakażonych wirusem żółtej febry, co może stanowić endogenny mechanizm ochronny¹².

Cykle replikacji wirusa

Cykl replikacji wirusa żółtej febry składa się z wielu odrębnych etapów, które są wspólne dla różnych członków rodziny Flaviviridae¹³. Obejmują one przyłączenie się cząstki wirusowej do komórek docelowych, interakcję z receptorami powierzchniowymi w celu internalizacji, fuzję błon wirusowych i endosomalnych oraz uwolnienie nukleokapsydu do cytoplazmy, dezintegrację nukleokapsydu, translację i replikację genomu wirusowego, montaż i dojrzewanie cząstek wirusowych oraz uwolnienie nowych wirionów¹³.

Po wejściu i odłuszczeniu wirusowy RNA jest transportowany do retikulum endoplazmatycznego i tłumaczony jako pojedynczy prekursor poliproteiny¹⁴. Poliproteina wirusa żółtej febry jest modyfikowana potranslacyjnie przez komórkowe glikozylotransferazy, a uwolnienie dziesięciu dojrzałych białek wirusowych jest mediowane zarówno przez proteazy gospodarza, jak i wirusowe¹⁴.

Różnice w odpowiedzi między gatunkami

Interesujące jest to, że u ludzi żółta febra prezentuje się jako klasyczna wirusowa gorączka krwotoczna, powodująca ciężkie nieprawidłowości krzepnięcia i uszkodzenie narządów końcowych¹⁵. Kontrastuje to z tym, co dzieje się u myszy, gdzie zakażenie wirusem żółtej febry jest w dużej mierze łagodne i charakteryzuje się wyraźnym brakiem koagulopatii i cech krwotocznych¹⁵. Czynniki gospodarza, które determinują rozwój wirusowej gorączki krwotocznej w żółtej febrze u ludzi, są nieznane¹⁵.